Лекарства и беременность
Не секрет, что характер влияния лекарственных препаратов на плод зависит от срока гестации. В первую неделю после зачатия, когда действует закон «все или ничего», эмбрион либо погибает под действием лекарств, либо выживает без каких-либо повреждений. Прием препаратов в этот ответственный период жизни женщины требует особого внимания. Известно, что более 80% беременных самостоятельно или по назначению врача принимают один или несколько препаратов
Факты, ничего кроме фактов
К концу предимплантационного периода начинается дифференциация клеток, повышается обмен веществ и снижается регенераторная способность эмбриона. Как следствие, он становится более чувствительным к медикаментам.
В эмбриональный период происходит органогенез, который начинается сразу после имплантации и завершается к третьему-четвертому месяцу внутриутробной жизни. В это время препараты могут проявлять тератогенный и эмбриотоксический эффекты, приводящие соответственно к формированию аномалий, пороков развития и гибели плода. Оба эффекта чаще всего возникают в первые 3–8 недель гестации. Разница в том, что тератогенное действие, в отличие от эмбриотоксического, может быть обусловлено не только непосредственным влиянием лекарственного препарата на плод, но и изменениями в организме матери, в частности, нарушениями метаболизма и кровоснабжения матки.
По завершении органогенеза начинается плодный (фетальный) период, продолжающийся до 40-й недели беременности. Применение лекарств в этот период может замедлить развитие плода и вызвать нарушения в формировании нервной системы, органа зрения (атрофия зрительного нерва), и половой системы (особенно у девочек), негативно повлиять на физическое и интеллектуальное развитие ребенка.
Лекарственные средства в зависимости от их потенциальной опасности для плода подразделяют, согласно классификации, разработанной Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA), на пять категорий: А, В, С, D, Х.
К категории А относятся лекарства, безвредность которых для плода — как в I триместре, так и в более поздние сроки гестации — доказана в контролируемых исследованиях с участием беременных. Категория В объединяет препараты с недоказанным в контролируемых исследованиях неблагоприятным влиянием на плод человека, но выявленным в экспериментах на животных, среди них: водорастворимые витамины, антациды, слабительные (касторовое масло, фенолфталеин, семена сенны), противоязвенные (циметидин, ранитидин, сукральфат, сульфасалазин) и гипотензивные средства (ацебуталол, метилдопа, пиндолол), парацетамол, ксилометазолин, антигистаминные (димедрол, супрастин, тавегил) и противоастматические препараты.
В категорию С включены лекарственные средства, контролируемые испытания которых не проводились, но их негативное действие на плод доказано в опытах на животных (фенотиазин, имодиум, слабительные, увеличивающие объем содержимого кишечника, раствор сульфата магния, ферменты поджелудочной железы, атропин, барбитураты, пенициллины, цефалоспорины и макролиды, кортикостероиды).
В категорию D входят препараты с доказанным в контролируемых исследованиях негативным влиянием на плод, а ожидаемый эффект от их применения у беременных позволяет идти на риск при отсутствии более безопасной альтернативы (сульфаниламиды, тетрациклины, хлорамфеникол, триметоприм, ванкомицин, хинолоны, аминогликозиды, изониазид, препараты йода, тиреоидин, диазепам, петлевые диуретики).
К категории Х относятся лекарственные средства, неблагоприятное воздействие которых на плод доказано как в экспериментах на животных, так и в контролируемых исследованиях. Эта категория относительно невелика: холелитолитические средства, соли лития и препараты золота. Ее антипод — категория А — скорее, идеал, чем реальность, поскольку к ней до сих пор не причислен ни один препарат.
Популярные, но потенциально опасные
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) принимают многие беременные. По разным оценкам, НПВП используют от 21 до 32% женщин в I триместре беременности; во II и III триместрах хотя бы один препарат этого ряда принимают от 18,8 до 43,6% будущих матерей, а около 10% беременных используют как минимум два НПВП. Причин столь широкого применения несколько, но, пожалуй, главная из них — неосведомленность (как беременных, так и врачей) о потенциальной опасности препаратов для матери и плода.
Как свидетельствуют результаты экспериментальных и клинических исследований, НПВП легко преодолевают плацентарный барьер, периоды их полувыведения из организмов матери и плода примерно равны, тогда как способность влиять на синтез простагландинов и тромбоксана для матери чревата переношенной беременностью и затяжными родами, а для плода — транзиторными нарушениями процессов коагуляции, дисфункцией канальцевого аппарата почек и преждевременным закрытием артериального протока, иногда сочетающегося с утолщением мышечного слоя стенки артерий малого круга кровообращения.
Исходя из того, что вышеупомянутые эффекты связаны с применением НПВП в поздние сроки гестации, Американская и Британская ассоциации акушеров настоятельно рекомендуют отказаться от НПВП не менее чем за 8 недель до предполагаемой даты родов.
Безопасно ли применение НПВП в I триместре беременности? Судя по результатам недавних исследований, использование ацетилсалициловой кислоты (АСК) и ибупрофена в низких и умеренных дозах не вызывает повышенного риска тератогенных эффектов. По данным более раннего исследования, применение различных НПВП в I триместре беременности не влечет за собой увеличения частоты врожденных аномалий у детей. В то же время имеются сведения о том, что из шести женщин, родивших детей с расщелинами лица, лишь одна не принимала НПВП, остальные в I триместре беременности использовали напроксен.
Согласно классификации FDA, напроксен, а также индометацин и ибупрофен относятся к категории В (в I–II триместре) и к категории D (в III триместре беременности). АСК, применение которой считается достаточно безопасным в I и II триместрах беременности, причислена к категории С. До сих пор неизвестно, безопасны ли диклофенак, фенопрофен, флюрбипрофен, кетопрофен, меклофенамат, пироксикам, сулиндак, кеторолак, нимесулид, мелоксикам, целекоксиб. По этой причине принимать их в период беременности не рекомендуется.
Из двух зол меньшее
Артериальная гипертензия — самое частое осложнение беременности, потенциально опасное и для матери, и для плода.
Назначая лечение, врач должен учитывать показания со стороны беременной, оценивать влияние фармакотерапии на внутриутробное развитие плода и риск отдаленных негативных последствий для состояния здоровья ребенка. (Как известно, снижение артериального давления благоприятно для матери, но может привести к ухудшению маточно-плацентарного кровотока и гемодинамики плода, а также к задержке его внутриутробного развития.)
По мнению экспертов, идеальный препарат для лечения гипертензии у беременных должен отличаться удобством применения, быть безопасным для матери и плода, надежно контролировать артериальное давление, достаточно быстро оказывать антигипертензивное действие, но при этом не вызывать резкого снижения давления.
За неимением идеального препарата Комитет экспертов Европейского кардиологического общества по ведению беременных с сердечно-сосудистыми заболеваниями в качестве основных антигипертензивных средств предлагает использовать метилдопу, бета-адреноблокаторы, альфа-бета-адреноблокатор лабеталол, блокаторы медленных кальциевых каналов и некоторые вазодилататоры миотропного действия.
В большинстве стран препаратом первого ряда является метилдопа. Такой выбор не случаен. Опыт применения в период беременности свидетельствует о том, что препарат безопасен для матери и плода. Результаты клинических исследований также подтверждают, что лечение метилдопой способствует снижению перинатальной смертности и не оказывает влияния на маточно-плацентарный кровоток, гемодинамику плода, величину сердечного выброса и кровоснабжение почек у матери. Судя по наблюдениям за детьми первых семи лет жизни, терапия метилдопой не влияет на их физическое и интеллектуальное развитие.
Правда, у каждой пятой женщины прием препарата сопровождается побочными реакциями: сонливостью, депрессией, ортостатической гипотензией.
Данные, касающиеся безопасности и эффективности блокаторов медленных кальциевых каналов, не столь однозначны, и по поводу их применения высказываются разные мнения.
Комитет экспертов Европейского кардиологического общества по ведению беременных с сердечно-сосудистыми заболеваниями акцентирует внимание на исследованиях, продемонстрировавших отсутствие как позитивного, так и негативного влияния этих препаратов на прогноз беременности и родов. Блокаторы медленных кальциевых каналов рекомендуется использовать при острой и хронической гипертензии, не поддающейся лечению метилдопой или бета-адреноблокаторами, либо при наличии противопоказаний к применению упомянутых препаратов.
В рекомендациях Европейского общества по гипертензии и Европейского общества кардиологов те же антигипертензивные средства фигурируют как препараты второго ряда. При этом высказывается предположение о более высокой эффективности блокаторов кальциевых каналов в сравнении с бета-адреноблокаторами.
В целом блокаторы кальциевых каналов изучены недостаточно. Исключением является нифедипин. Многочисленные публикации свидетельствуют об отсутствии у него тератогенного эффекта и об успешном использовании нифедипина короткого действия при лечении тяжелой гипертензии и гипертонических кризов у беременных, а ретардных форм нифедипина — для продолжительной базисной терапии гипертензии в период гестации. Едва ли не все авторы отмечают, что применение этого препарата не вызывает серьезных осложнений, в частности тяжелой гипотензии у матери. Вместе с тем установлено, что нифедипин короткого действия при сублингвальном использовании у некоторых женщин провоцирует резкое снижение артериального давления и, как следствие, плацентарного кровотока, в связи с чем при гипертоническом кризе его необходимо применять перорально. Кроме того, не следует одновременно использовать нифедипин и сульфат магния, поскольку применение такой комбинации чревато развитием гипотензии, угнетением сократимости миокарда, инфарктом миокарда и нервно-мышечной блокадой. По крайней мере в специальной литературе такие случаи описаны.
В сравнении с блокаторами медленных кальциевых каналов бета-адреноблокаторы изучены лучше, однако имеющиеся сведения противоречивы.
Данные нескольких клинических исследований свидетельствуют об эффективности и безопасности терапии бета-адреноблокаторами. Согласно результатам метаанализа 13 клинических исследований, по эффективности и безопасности они не уступают метилдопе. В то же время есть указания на то, что использование атенолола и пропранолола в ранние сроки беременности приводит к задержке внутриутробного развития плода в связи с повышением общего сосудистого сопротивления. Правда, отмечается, что задержка внутриутробного развития обусловлена не специфическим действием бета-адреноблокаторов, а возникающей в ходе терапии любым препаратом гипотензией. Такое мнение подтверждено анализом многих клинических исследований по фармакотерапии гипертезии у беременных. И все же истиной в последней инстанции его не назовешь. Хотя бы потому, что применение небиволола — высокоселективного бета1-адреноблокатора, обладающего вазодилатирующими и вазопротекторными свойствами, предупреждает развитие гестоза у беременных, задержки внутриутробного развития, а также не оказывает неблагоприятного воздействия на состояние здоровья, рост и развитие детей первых 18 месяцев жизни.
О безопасности лабеталола — бета-адреноблокатора, оказывающего одновременно и альфа-адреноблокирующее действие, — известно лишь то, что в сравнении с бета-блокаторами у него слабо выражена способность проникать через плаценту и что он не оказывает существенного влияния на величину сердечного выброса и частоту сердечных сокращений. Тем не менее на Западе его широко используют в качестве препарата второго ряда при тяжелой гипертензии либо как препарат замены при неэффективности или непереносимости метилдопы.
Вазодилататоры миотропного действия сегодня используют лишь в экстренных случаях.
За рубежом при внезапном резком повышении артериального давления беременным чаще всего вводят парентерально гидралазин, хотя единого мнения относительно целесообразности его применения не существует.
Одни утверждают, что гидралазин оказывает быстрое, но контролируемое антигипертензивное действие и не влияет на величину сердечного выброса у матери и на кровообращение у плода. Другие (таких большинство) говорят о том, что препарат может вызвать брадикардию у плода и множество побочных эффектов у матери, начиная с головной боли, повышения уровня печеночных ферментов, гипотензии, тахикардии, аритмии и заканчивая олигурией, тромбоцитопенией и гемолизом. А по данным метаанализа 21 исследования, «применение гидралазина ассоциируется с большим числом побочных эффектов у матери и плода, а также большей частотой неблагоприятных исходов беременности, чем при использовании лабеталола и нифедипина. Поэтому в европейских странах при гипертонических кризах предпочитают использовать не гидралазин, а лабеталол (внутривенно), нифедипин и метилдопу (перорально).
Для полноты картины следует упомянуть о препаратах других групп, в свое время предложенных для лечения гипертензии у беременных: диуретиках, клонидине и ингибиторах АПФ. Сведения о безопасности и эффективности мочегонных средств малочисленны и противоречивы. Сфера их возможного применения — хроническая гипертензия. При гестозах использовать диуретики не рекомендуется из-за высокого риска развития неблагоприятных исходов для матери и плода. Абсолютными противопоказаниями к их применению являются нарушение маточно-плацентарного кровотока и задержка внутриутробного развития плода.
Клонидин обладает эмбриотоксическим эффектом. Дети, матери которых принимали препарат в период беременности, страдают расстройствами сна. Никаких преимуществ по сравнению с другими антигипертензивными средствами у клонидина не отмечено. Тем не менее принято считать, что его можно использовать в III триместре беременности.
Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов к ангиотензину II относятся к классу D и абсолютно противопоказаны во II и III триместрах беременности из-за высокого риска задержки внутриутробного развития плода, развития маловодия, костной дисплазии с нарушением оссификации свода черепа и укорочением конечностей, респираторного дистресс-синдрома, гипотензии, гипоплазии легких, дисгенезии почек, острой почечной недостаточности у плода или новорожденного, гибели плода или новорожденного.
Ламара Львова, канд. биол. наук
“Фармацевт Практик” #06′ 2011
