Статті

Редко, но метко: лекарственные поражения печени

Доля побочных лекарственных реакций, протекающих с поражением печени, относительно невелика и составляет всего лишь 10%. Но подчас они бывают настолько тяжелыми, что лекарства считаются едва ли не основной причиной острой печеночной недостаточности. К тому же перечень препаратов, вызывающих поражение печени, постоянно пополняется. В 1991 году «черный» список насчитывал 748 лекарственных средств, всего через год — уже 808 препаратов, а к началу 2000-го — более 1000. И это еще не предел, говорят оптимисты. Пессимисты же уверены, что поражение печени может вызвать любой лекарственный препарат

Место действия

Печень иногда называют большой промежуточной станцией между портальным и общим кругом кровообращения. Более 70% крови поступает на эту «станцию» из воротной вены, остальная — из печеночной артерии. Кровь воротной вены, которая омывает всасывающую поверхность кишечника, «приносит» большую часть веществ, всасывающихся в кишечнике, в том числе и лекарственных. По этой причине лекарственные поражения печени чаще возникают при пероральном приеме препаратов. Причем самые разнообразные. К примеру:

• парацетамол, салицилаты и препараты железа могут вызвать острый некроз гепатоцитов;
• амиодарон, нифедипин, дилтиазем, глюкокортикоиды, синтетические эстрогены, тамоксифен, ацетилсалициловая кислота, тетрациклины — стеатоз (накопление капель жира, жировых включений в гепатоцитах) и стеатогепатит;
• метотрексат и витамин А — фиброз;
• антитиреоидные препараты, синтетические эстрогены, хлорпромазин, эритромицин, нитрофураны и азатиоприн — холестаз (уменьшение поступления в двенадцатиперстную кишку желчи вследствие нарушения ее образования, экскреции и/или выведения);
• тетрациклины, синтетические аналоги нуклеозидов — митохондриальные цитопатии;
• цитостатики, половые гормоны, азатиоприн и анаболические стероиды — сосудистые повреждения печени;
• изониазид, допамин, кетоконазол, фенитоин — острый гепатит;
• метилдофа, изониазид, ацетилсалициловая кислота, нитрофураны — хронический гепатит
• цефалоспорины — застой желчи (сладж).

Спрогнозировать возникновение лекарственных поражений печени (ЛПП) и тем более тип поражения практически невозможно. (Иллюстрация тому — изониазид: у каждого пятого пациента, получающего препарат для профилактики туберкулеза, отмечается умеренное повышение уровня сывороточных аминотрансфераз, у каждого сотого больного развивается тяжелый некроз гепатоцитов.)

Читайте также: Что нужно знать о нежелательных взаимодействиях продуктов питания и лекарств

Известно, что риск лекарственных поражений печени выше у женщин, людей преклонного возраста, беременных, а также у лиц, страдающих алкоголизмом, хроническими диффузными заболеваниями печени, испытывающих стрессы, одновременно принимающих несколько препаратов и имеющих дефектные, «неправильные» гены, прежде всего гены, кодирующие цитохром Р450, глутатион-S-трансферазы и N-ацилтрансферазы. Эти ферменты играют важную роль в метаболизме лекарств, который осуществляется в гепатоцитах и синусоидальных эндотелиальных клетках. В сравнении с гепатоцитами эндотелиальные клетки менее защищены от воздействия чужеродных веществ, и некоторые лекарства именно в отношении их проявляют токсическую активность.

Как бы то ни было, в процессе превращения лекарств выделяют три фазы:

I фаза реализуется при активном участии цитохромов Р450 и заканчивается образованием недолговечных промежуточных метаболитов, зачастую токсичных;

II фаза (фаза нейтрализации) осуществляется во многом благодаря глутатион-S-трансферазам и N-ацилтрансферазам, которые «способствуют» присоединению эндогенных субстратов (глутатиона, ацетила) к промежуточным продуктам, в результате чего образуются нетоксичные водорастворимые соединения.

Затем наступает черед III фазы (фаза выведения) — из организма с желчью и мочой выводятся метаболиты II фазы.

Не вдаваясь в подробности, отметим, что среди носителей дефектных генов различают медленные и сверхбыстрые метаболизаторы. Эталоном сравнения выступают носители нормальных генов — так называемые быстрые метаболизаторы.

Снижение ферментативной активности представителей семейства цитохромов Р450, как и ее существенное повышение, может иметь нежелательные последствия.

При назначении пролекарственного препарата высокая ферментативная активность может привести к интоксикации по причине быстрого превращения пролекарства в активный метаболит с токсическими свойствами. Но при назначении лекарственных препаратов снижение ферментативной активности увеличивает вероятность их токсического действия.

Другое дело — ферменты II фазы. Снижение активности глутатион-S-трансфераз и снижение активности N-ацилтрансфераз оборачивается замедлением процесса нейтрализации промежуточных метаболитов и накоплением токсических продуктов.

Объективности ради заметим, что чрезмерное повышение активности ферментов метаболизма далеко не всегда обусловлено «неправильными» генами. Некоторые вещества, в том числе и лекарственные, обладают способностью индуцировать синтез ферментов. Например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин и настойка зверобоя (Hypericum perforatum) являются индукторами цитохромов Р450. Разница в том, что даже самый мощный индуктор обеспечивает лишь временный всплеск ферментативной актив­ности.

Читайте также: Алкогольный гепатит: болезнь по доброй воле

Действующие лица

Лекарства, вызывающие повреждения печени, условно подразделяют на истинные и факультативные (необязательные) гепатотоксины.

Истинные гепатотоксины в соответствующих дозах оказывают непосредственное повреждающее воздействие на печень — вызывают повреждение клеточных структур, денатурацию белков или активируют перекисное окисление липидов. Латентный период между введением таких препаратов и развитием гепатопатии относительно невелик и имеет известную продолжительность. Поражения печени, вызванные истинными гепатокинами, наблюдаются у большинства людей и воспроизводятся в экспериментах на животных и в какой-то степени предсказуемы.

Развитие гепатопатии при приеме истинных гепатотоксинов обусловлено нарушением процесса метаболизма или, если угодно, процесса «обезвреживания» вещества в организме, в частности, при превышении терапевтической дозы препарата с узким терапевтическим коридором, при снижении скорости нейтрализации или выведения препарата. (Примером препаратов с прямым действием могут служить изониазид, меркаптопурин, метотрексат, парацетамол, тетрациклин.)

В отличие от истинных гепатотоксинов факультативные гепатоксины действуют на печень опосредовано. Прием таких препаратов вызывает гепатопатию довольно редко. Латентный период между введением препарата и развитием поражения печени варьирует от нескольких недель до нескольких месяцев. Влияние факультативных гепатотоксинов на печень спрогнозировать невозможно.

Читайте также: В зоне особого внимания: цирроз печени

Развитие гепатопатии обусловлено индивидуальной непереносимостью принимаемого препарата (идиосинкразией) и может реализоваться по двум сценариям: метаболическому или иммунологическому.

«Действующими лицами» первого сценария являются необычные побочные продукты I и II фазы метаболизма, которые вмешиваются в клеточный обмен.

В иммунологическом сценарии лекарство или один из его метаболитов, выступая в роли гаптена*, связывается с белками клеток печени и образует полноценные антигены. На формирование антигенов организм отвечает иммунопатологическими реакциями, ведущими к поражению клеток.

Это в теории. На практике все не так однозначно. Яркий пример тому — диклофенак.

С одной стороны, гепатоксическое действие препарата реализуется по иммунологическому сценарию. Об этом свидетельствует наличие антител к метаболиту диклофенака у всех пациентов с гепатопатией. С другой стороны, есть данные, свидетельствующие о влиянии воспалительного статуса на гепатотоксические эффекты. Другими словами, генетически детерминированное повышение уровня провоспалительных цитокинов зачастую ассоциируется с поражениями печени. Было отмечено, что провоспалительные цитокины ингибируют ферменты, вовлеченные в метаболизм диклофенака. Не правда ли, напоминает метаболический сценарий?

От теории к практике

Диагностировать лекарственные поражения печени трудно, особенно, у пациентов с диффузными заболеваниями печени. Как показывает практика, при установлении диагноза лекарственное поражение печени необходимо:

• тщательно собирать анамнез (выяснить, какие препараты принимал больной, как долго и в каких дозах);
• выяснить, принимал ли пациент эти препараты в прошлом;
• определить, существует ли временная связь между приемом лекарственного средства и появлением клинико-лабораторных синдромов, характеризующих лекарственные поражения печени;
• проанализировать динамику клинических симптомов и результатов лабораторных исследований после отмены препарата;
• исключить другие возможные причины повреждения печени (вирусные гепатиты, аутоиммунный гепатит, механическую желтуху, первичный склерозирующий холангит, гранулематозы);
• оценить состояние больного после повторного приема «подозреваемого» препарата;
• проанализировать данные морфологического исследования печеночного биоптата. Правда, в дифференциальной диагностике лекарственных поражений печени такой анализ играет не главную роль, поскольку зачастую лекарственные поражения практически неотличимы от повреждений печени другой этиологии. В большинстве случаев этиологию лекарственных поражений печени устанавливают на основании положительной динамики клинических симптомов и данных лабораторных исследований. Иногда — только при повторном назначении препарата.

Лечение начинается с отмены лекарственного средства, «виновного» в гепатопатии. Как правило, после этого состояние больного существенно улучшается, тем не менее нужно продолжать наблюдение. В особенности больных, принимавших препараты с большим периодом полувыведения (к примеру, амиодарон) или препараты, выступающие в роли гаптена: симптомы иммунологически опосредованной гепатопатии могут сохраняться спустя несколько месяцев после отмены лекарственного средства.

Препараты, позволяющие ограничить степень поражения печени, назначают с большой осторожностью, под контролем как общего состояния, так лабораторных показателей.

К сожалению, алгоритмов медикаментозной терапии отдельных видов гепатопатии на сегодняшний день не существует. Но, судя по данным экспериментов и отдельных наблюдений, при лекарственном холестазе целесообразно назначать урсодеоксихолевую кислоту, которая оказывает иммуносупрессивное действие и препятствует апоптозу (гибели клеток); при лекарственном стеатогепатите — препараты эссенциальных фосфолипидов, способствующие восстановлению целости клеточных мембран. В лечении гепатопатий, связанных с приемом противотуберкулезных препаратов, целесообразно использовать рибоксин и пирацетам. А при отравлении парацетамолом обязательно назначать внутривенно ацетилцистеин, который служит дополнительным источником глутатиона, столь необходимого для нейтрализации промежуточных метаболитов парацетамола.

При своевременном адекватном лечении большинство пациентов (даже с тяжелыми гепатопатиями) выживают. У них полностью нормализуется функция печени.

Читайте также: С использованием 3-D принтера из клеток была создана искусственная печень

* Гаптены — химические вещества, способные к специфическому взаимодействию с антителами, но, в отличие от полноценных антигенов, не вызывающие антителообразования.

Ламара Львова, канд. биол. наук

“Фармацевт Практик” #04′ 2009