Наука

Протидіабетичний ефект метформіну пов’язаний із кишковою мікрофлорою

04/01/2019

Описано ще один механізм впливу метформіну на рівень глюкози в крові у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу. Виявилося, що ефект препарату може бути опосередкований кишковою мікрофлорою пацієнта (мікробіотою)

Глюкозознижуючий ефект протидіабетичного лікарського засобу першої лінії метформіну традиційно пояснюють пригніченням глюкогенезу в печінці, посиленням периферійного захоплення глюкози та зменшенням всмоктування глюкози в кишечнику.

З попередніх досліджень було відомо, що в пацієнтів, які приймають метформін, спостерігаються зміни кишкової мікробіоти. Отже китайські вчені вирішили дослідити цей феномен та залучили 22 пацієнти з вперше діагностованим цукровим діабетом 2-го типу, які раніше не отримували мерформіну. Їм було призначено по 1000 мг метформіну двічі на день протягом трьох днів. Зразки крові та стулу в пацієнтів збирали перед початком та після закінчення триденного курсу прийому метіформіну.

Читайте також: Лекарство для лечения сахарного диабета замедляет старение?

Генетичний та метаболічний аналіз зразків пацієнтів виявив, що внаслідок лікування метформіном відбувається значне зниження в кишечнику кількості бактерій Bacteroides fragilis та підвищення концентрації глікоурсодеоксіхолевої кислоти (GUDCA), що відноситься до жовчних кислот. Друге можна пояснити першим, адже зниження кількості бактероїдів в кишечнику означає зниження концентрації їх ферментів, що руйнують солі жовчних кислот (bile salt hydrolase – BSH), та, відповідно, збереження більшої кількості GUDCA.

subscribe

Підвищення концентрації GUDCA при лікуванні метформіном, в свою чергу, призводило до пригнічення сигнального шляху кишкового фарнезоїдного рецептору Х (FXR). FXR – це ядерний рецептор, який активується жовчними кислотами, регулює їх біосинтез, транспорт та секрецію та відіграє важливу роль в низці метаболічних хвороб. При активації жовчними кислотами FXR в клубовій кишці експресується зокрема ген FGF19, що кодує білковий фактор росту фібробластів 19. В результаті прийому метформіну рівень білка FGF19 в крові хворих на діабет 2-го типу різко знижувався, що свідчило про те, що GUDCA виступала антагоністом рецептору FXR в кишечнику.

На наступному етапі дослідники «пересадили» зразки стулу хворих на діабет до та після триденного лікування метформіном мишам, що отримували збагачене жирами харчування. В результаті у тварин, які отримали зразки стулу пацієнтів після лікування метформіном, кількість B. fragilis також різко зменшилася на відміну від тварин, які отримали зразки стулу пацієнтів до лікування метформіном.

Читайте також: Нарушения кишечной микрофлоры могут снижать эффективность лекарственных средств

У мишей, кишечник яких був колонізований B. fragilis, спостерігалося збільшення маси тіла, більш значне порушення толерантності до глюкози та зниження чутливості до інсуліну у порівнянні з контрольними тваринами.

Жовчна кислота GUDCA виявилася корисною для мишей: вона працювала як антагоніст кишкових рецепторів FXR та була пов’язана з поліпшенням показників метаболізму у тварин з ожирінням.

Автори роботи зазначають, що поліпшення показників метаболізму у людей при прийомі метформіну зокрема опосередковане системою B. fragilis–GUDCA–кишковий FXR. Вони вважають, що GUDCA або синтетичні антагоністи FXR можуть знайти застосування в лікування цукрового діабету 2-го типу.

* Sun L, Xie C, Wang G et al. Gut microbiota and intestinal FXR mediate the clinical benefits of metformin // Nature Medicine, 2018, 24:1919–1929. https://doi.org/10.1038/s41591-018-0222-4

 

ПЕРЕДПЛАТА
КУПИТИ КНИГИ