Трегалоза: «перспективный» дисахарид
Трегалоза — вездесущая молекула, которая встречается в различных формах жизни (исключение составляют млекопитающие). Около 40 лет назад трегалозу идентифицировали как молекулу-хранилище, которая помогает высвобождать глюкозу для осуществления клеточных функций. Сегодня благодаря научным исследованиям восприятие этой молекулы резко изменилось. И если в настоящее время трегалозу используют в препаратах для купирования синдрома сухого глаза, то вполне вероятно, что в будущем сфера ее применения в медицине и фармации будет существенно расширена
Защита от стрессов
Трегалоза — органическое соединение, дисахарид, образованный α-1,1-гликозидной связью между двумя молекулами α-глюкозы. Представляет собой белое кристаллическое вещество, хорошо растворимое в воде, не имеет запаха, сладковатое на вкус (сладость трегалозы составляет примерно 45% сладости сахарозы).
Трегалоза впервые была выделена из спорыньи. Она содержится в водорослях, дрожжах, высших грибах, лишайниках, некоторых высших растениях, а также в гемолимфе ряда червей и насекомых.
Трегалоза помогает этим организмам выдерживать экологические стрессы (в том числе тепло, холод, окисление). Адаптация происходит с помощью синтеза повышенных количеств трегалозы, что в свою очередь способствует сохранению клеточной целости. Считается, что это происходит путем предотвращения денатурации белков трегалозой, стабилизирующей белковые структуры. Недавно было обнаружено, что трегалоза замедляет скорость опосредованной полиглютамином белковой агрегации и связанного с ней патогенеза путем стабилизации склонного к агрегации белка. Помимо этого трегалоза оказалась полезной при криоконсервации спермы и стволовых клеток, а также при разработке решений для сохранения органов [1, 2].
Клетки млекопитающих не биосинтезируют трегалозу, однако ее введение в них обеспечивает защиту от повреждений, связанных с замораживанием и высушиванием.
При этом одной из основных трудностей использования трегалозы в качестве клеточного защитного средства у млекопитающих является доставка этого дисахарида во внутриклеточную среду, поскольку мембраны клеток млекопитающих непроницаемы для трегалозы. Однако ученые синтезировали проницаемые для клеточных мембран аналоги трегалозы, в которых гидрофильные гидроксильные группы маскируются как сложные эфиры. Эти исследования открыли путь для использования этерифицированных аналогов трегалозы в качестве простого средства их доставки в высоких концентрациях в клетки млекопитающих для защиты от стрессовых факторов.
Нейропротекторное действие
Недостаточная агрегация белка является ключевым механизмом в патогенезе ряда нейродегенеративных нарушений. Одной из основных стратегий, с помощью которых клетки пытаются справиться с аномальными агрегатами белка, признана аутофагия — внутриклеточная деградация агрегатных белков. Недавно было обнаружено, что трегалоза обладает рядом уникальных свойств, которые свидетельствуют о ее потенциальной эффективности в предотвращении нейродегенерации.
Читайте также: Автофагія: самопоїдання заради життя
Во-первых, трегалоза может выступать в качестве мощного стабилизатора белков и способна сохранить их структурную целость. Во-вторых, проявляет функции шаперона (класс белков, восстанавливающих правильную нативную структуру белка, а также участвующих в образовании и диссоциации белковых комплексов), уменьшая агрегацию патологически несогласованных белков. В-третьих, является естественным дисахаридом, который увеличивает удаление аномальных белков за счет усиления аутофагии [3].
Мембраны клеток млекопитающих непроницаемы для трегалозы. Однако ученые синтезировали проницаемые для клеточных мембран аналоги трегалозы
Таким образом, трегалоза защищает клетки от гипоксического и аноксического повреждения и подавляет агрегацию белка. Результаты исследования in vivo продемонстрировали клеточные и поведенческие положительные эффекты трегалозы на животных моделях нейродегенеративных заболеваний.
В частности, тауопатии — это нейродегенеративные заболевания, спорадические или семейные, в основном характеризующиеся деменцией и паркинсонизмом, обусловленные атрофией лобно-височной коры и базальных ганглиев с отложением аномального тау-белка в головном мозге. Наследственные тауопатии связаны с мутациями гена тау. До сих пор пациентам с этими заболеваниями не помогало какое-либо фармакологическое лечение, вследствие чего они умирали через несколько лет после появления симптомов [4].
На животных моделях нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона, было установлено, что трегалоза способствует снижению уровней токсичных агрегатов белка и увеличению таутофагии, а также оказывает нейропротекторное действие, улучшает клинические симптомы (в частности, двигательную активность) и повышает выживаемость [2]. На основании данных экспериментальных исследований ученые пришли к выводу, что трегалоза может быть эффективна в улучшении функциональных результатов посттравматического повреждения головного мозга [5].
Читайте также: Харчові волокна можуть уповільнити старіння мозку
Таким образом, данные экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что трегалоза может предотвращать нейродегенеративные нарушения путем стабилизации белков и развития аутофагии. При этом трегалоза не оказывает токсического действия даже при длительном применении в высоких концентрациях, что открывает пути для проведения клинических исследований ее влияния на тауопатии человека.
Стабилизатор настроения
Явление усиления трегалозой аутофагии было предложено использовать в создании антидепрессантов и препаратов, стабилизирующих настроение.
На кафедре клинической биохимии и фармакологи медицинского факультета Университета им. Бен-Гуриона (Израиль) активность трегалозы изучали на животных моделях депрессии и мании. Результаты исследований подтвердили наличие у трегалозы антидепрессантных свойств. Предполагается, что позитивные поведенческие изменения могут быть связаны с эффектами дисахарида усиливать аутофагию [6].
В будущем трегалоза может стать одним из эффективных лекарственных средств, способствующих улучшению функции эндотелия и профилактике атеросклероза
Метаболический синдром
Проведенные исследования на животных продемонстрировали, что трегалоза потенциально предотвращает развитие метаболического синдрома у человека. Для подтверждения этого в двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании оценивали влияние трегалозы на прогрессирование резистентности к инсулину у 34 пациентов с индексом массы тела ≥23, которых разделили на две группы. Участники одной из них получали трегалозу в дозе 10 г/сут, а другой — сахарозу в дозе 10 г/сут во время еды в течение 12 нед. По данным пероральных тестов на толерантность к глюкозе в группе трегалозы концентрация глюкозы в крови значительно снизилась через 12 нед приема по сравнению с исходными значениями. Масса тела, окружность талии и уровень систолического артериального давления были также значительно ниже в группе трегалозы, чем в группе сахарозы. На основании полученных данных сделан вывод о том, что ежедневный прием 10 г трегалозы повышает толерантность к глюкозе и замедляет прогрессирование инсулинорезистентности. Кроме того, результаты показали, что трегалоза может потенциально снижать развитие метаболического синдрома и ассоциированных с ним заболеваний, в частности, сахарного диабета 2-го типа [7].
Трегалоза является потенциальным лекарством для лечения больных сахарным диабетом 2-го типа с неалкогольной жировой дистрофией печени, которая может приводить к циррозу. Трегалоза блокирует транспорт энергии в виде сахара в клетки печени, заставляя их вести себя так, будто они голодают, и улучшает показатели холестерина.
Снижение сердечно-сосудистого риска
Ученые высказали предположение о том, что трегалоза может снижать риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Как известно, большинство факторов сердечно-сосудистого риска (гиперхолестеринемия, артериальная гипертензия, нарушение толерантности к глюкозе, курение, возраст, избыточная масса тела, малоподвижный образ жизни, хронически протекающее воспаление и др.) приводят к нарушению функции эндотелиальных клеток. Эндотелий — это однослойный пласт клеток, выстилающих внутреннюю поверхность кровеносных сосудов, которые выполняют множество функций, в том числе сужают и расширяют сосуды, тем самым контролируя уровень артериального давления.
Читайте также: Сахар трегалозу могут привлечь к борьбе с атеросклерозом
В свою очередь, эндотелиальная дисфункция является важным предвестником и ранним маркером атеросклероза, позволяет достаточно информативно оценивать подбор лечения при артериальной гипертензии, а также нередко позволяет вовремя выявить и лечить импотенцию на ранних стадиях.
В двойном слепом рандомизированном исследовании было обнаружено, что пероральный прием трегалозы улучшает резистентность сосудов за счет повышения биодоступности азота оксида и чувствительности к нему клеток гладких мышц [8].
Подготовила Александра Демецкая, канд. биол. наук
Литература
- Kumar Jain N., Roy I. Effect of trehalose on protein structure // Protein Sci. 2009 Jan; 18(1):24-36.
- Bragg JT. Esterified Trehalose Analogues Protect Mammalian Cells from Heat Shock // Chembiochem. 2017 Sep 19;18(18):1863-1870.
- Emanuele E. Can trehalose prevent neurodegeneration? In sights from experimental studies // Curr Drug Targets. 2014 May;15(5):551-7.
- Rodríguez-Navarro JA. еt al. Trehalose ameliorates dopamin ergicand taupathology in parkin deleted / tau over expressing micethroug hautophagy activation // Neurobiol Dis. 2010 Sep;39(3):423-38.
- Portbury SD. Trehalose improves traumatic brain injury-induced cognitive impairment // PLoSOne. 2017 Aug 24;12(8):e0183683. doi: 10.1371/journal.pone.0183683. eCollection 2017.
- Kara NZ. еt al. Trehalose induced antidepressant-like effects and autophagyen hancementinmice // Psychopharmacology (Berl). 2013 Sep;229(2):367-75.
- Mizote A. et al. Daily In take of Trehalose Is Effectivein the Prevention of Lifestyle-Related Diseases in Individuals with Risk Factors for Metabolic Syndrome // J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 2016;62(6):380-387.
- Kaplon R.E. Oral trehalose supple mentation improves resistance arteryend ot helial function in healthy middle-aged and old eradults // Aging (Albany NY). 2016 Jun; 8(6):1167-1183.
“Фармацевт Практик” #12′ 2018
