Статті

Карбапенеми — антимікробні засоби з виключно широким спектром активності

Карбапенеми — це β-лактамні антибіотики, що поєднують виключно широкий спектр активності, низьку токсичність та сприятливі фармакокінетичні характеристики. Вони мають ширший спектр активності та є більш стійкими до дії бактеріальних β-лактамаз, ніж пеніциліни та цефалоспорини. Карбапенеми частіше застосовують як антимікробні засоби резерву, але при інфекціях, що загрожують життю, їх можна використовувати для першочергової емпіричної терапії

Наприкінці 60-х років минулого століття пеніциліни почали втрачати ефективність через поширення стійкості до них мікроорганізмів. Найчастіше це було зумовлено синтезом бактеріями ферментів β-лактамаз, що руйнували молекулу антибіотика, тому вчені розпочали пошуки інгібіторів β-лактамаз. У 1976 р. була отримана така сполука — оливанова кислота, яку продукує грампозитивна бактерія Streptomyces clavuligerus. Виявилося, що оливанова кислота діє не тільки як інгібітор β-лактамаз, а також як антимікробний засіб широкого спектра дії. На жаль, сполука виявилася нестійкою і погано проникала в бактеріальні клітини, але вже незабаром були знайдені інші інгібітори: клавуланова кислота, виділена з S. clavuligerus, що досі застосовують як інгібітор β-лактамаз, а також тієнаміцин, виділений з S. cattleya, який став першим представником такої групи антимікробних засобів, як карбапенеми. Отже, деякі карбапенеми є одночасно як антибіотиками, так і інгібіторами β-лактамаз.

Відкриття тієнаміцину викликало величезний ентузіазм, але хімічна нестабільність завадила його клінічному використанню. Похідне тієнаміцину — іміпенем — стало першим карбапенемом, який був зареєстрований для лікування складних бактеріальних інфекцій. Іміпенем та паніпенем, синтезований пізніше, виявились значно менш чутливими до лужного гідролізу, демонстрували антимікробну активність та стійкість до β-лактамаз, але мали недолік — деактивувалися ферментом дегідропептидазою І (DHP-I), що знаходиться в щіточній каймі нирок людини. Для вирішення цієї проблеми іміпенем та паніпенем стали застосовувати разом із інгібітором DHP-I — циластатином або бетаміпроном.

Після іпіменему були запропоновані інші карбапенеми, не чутливі до дії DHP-I: меропенем, ертапенем, дорипенем. В Японії у 2001 р. були зареєстровані біапенем, що демонстрував активність відносно анаеробів, а в 2015 р. — перший пероральний карбапенем табіпенем.

Карбапенеми (окрім табіпенему) вводять виключно парентерально. Вони добре розподіляються в організмі, створюють терапевтичні концентрації в багатьох тканинах та секретах, проникають через гематоенцефалічний бар’єр. Карбапенеми не метаболізуються, виводяться переважно нирками у незміненому вигляді, тому у хворих з нирковою недостатністю можливе значне уповільнення їхньої елімінації.

Механізм антибактеріальної дії

Карбапенеми, як і інші β-лактамні антибіотики, інгібують фермент транспептидазу, яку також називають «пеніцилінзв’язувальний білок» (ПЗБ), і таким чином вони блокують синтез пептидоглікану клітинної стінки бактерії. Порушення структури клітинної стінки призводить до осмотичного лізису та загибелі бактерії. Порівняно з іншими β-лактамними антимікробними засобами карбапенеми здатні швидше проникати через зовнішню мембрану грамнегативних бактерій.

Спектр антимікробної активності

Карбапенеми характеризуються найширшим спектром активності серед усіх антимікробних препаратів. Вони активні відносно грампозитивних та грамнегативних, аеробних та анаеробних бактерій.

До карбапенемів чутливі стафілококи (крім MRSA), стрептококи, гонококи, менінгококи. Іміпенем діє на Enterococcus faecalis. Карбапенеми активні щодо більшості грамнегативних бактерій родини Enterobacteriaceae (кишкова паличка, клебсієла, ентеробактер, цитробактер, ацинетобактер, морганела), у тому числі штамів, резистентних до цефалоспоринів III–IV покоління та інгібіторзахищених пеніцилінів. Дещо нижча активність спостерігається щодо протея, серації, H. influenzae.

Деякі бактерії є первинно нечутливими до карбапенемів (Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, Enterococcus faecium). Серед штамів Pseudomonas aeruginosa поширена як первинна, так і вторинна стійкість до карбапенемів.

Читайте також: Пеніциліни — антибіотики, з яких усе починалось

Карбапенеми призначають для лікування тяжких, переважно госпітальних інфекцій, спричинених полірезистентною та змішаною мікрофлорою. Карбапенеми є антибіотиками резерву при багатьох бактеріальних інфекціях, зокрема Escherichia coli та Klebsiella pneumoniae.

Стійкість бактерій до карбапенемів

Особливість хімічної структури карбапенемів забезпечує їхню високу стійкість до дії більшості β-лактамаз, зокрема пеніциліназ та цефалоспориназ. Це тривалий час робило карбапенеми одними з найбільш ефективних антибіотиків сучасності. Однак у 2009 р. було виявлено новий клас β-лактамаз — метало-β-лактамази, або карбапенемази, що потребують для роботи іони цинку або важких металів. Вони не інгібуються клавуланатом або сульбактамом. Найвідомішою є метало-β-лактамаза Нью-Делі (NDM-1), яка надає бактерії стійкості майже до всіх β-лактамних антибіотиків включно з карбапенемами. Бактерії, що несуть ген ферменту NDM-1, вперше зафіксували в Індії, потім — на Балканах, згодом — у госпітальних штамах бактерій по всьому світу. В більшості випадків його носіями є E. coli, K. pneumoniae, P. aeruginosa. Ген NDM-1 розташований в плазміді, тому може бути легко переданий іншим видам мікроорганізмів шляхом горизонтального переносу.

Штами E. coli, K. pneumoniae, P. aeruginosa, що несуть ген NDM-1, називають супербактеріями (superbugs). Лікування спричинених ними захворювань є одним із найскладніших завдань сучасної інфектології

Резистентність бактерій до карбапенемів також може бути зумовлена:

• мутаціями в поринових білках, що призводять до порушення транспорту карбапенемів через зовнішню мембрану грамнегативних бактерій всередину клітини. Дефекти поринових каналів впливають на чутливість до карбапенемів P. aeruginosa та клебсієл;
• активним виведенням антибіотика з клітини (ефлюкс), характерним для деяких штамів P. aeruginosa. Система ефлюкса MexAB-OprM призводить до асоційованої резистентності до антимікробних засобів багатьох груп — карбапенемів, фторхінолонів, пеніцилінів, цефалоспоринів, макролідів.

Нечутливість до карбапенемів Stenotrophomonas maltophilia та Burkholderia cepacia є первинною і пов’язана з наявністю в них відоспецифічних карбапенемаз, що не передаються іншим видам бактерій. Стійкість MRSA та E. faecium до карбапенемів пояснюється недостатнім зв’язуванням їх ПЗБ антибіотиками цієї групи.

Читайте також: Цефалоспорини — одна з груп антибіотиків, яку найчастіше призначають у світі

Небажані реакції*

• Алергічні реакції: висип, кропив’янка, набряк Квінке, гарячка, бронхоспазм, анафілактичний шок.
• Місцеві реакції на ін’єкції: флебіт, тромбофлебіт.
• Розлади з боку травного тракту: глосіт, гіперсалівація, нудота, блювання; рідко — діарея, псевдомембранозний коліт.
• Розлади з боку нервової системи: запаморочення, порушення свідомості, тремор, судоми (іміпенем).
• При швидкому внутрішньовенному введенні — артеріальна гіпотензія.

Попередження*

• Алергічні реакції є перехресними до всіх карбапенемів; можлива перехресна алергія з пеніцилінами.
• Нейротоксичність іміпенему зростає у пацієнтів з черепно-мозковою травмою, інсультом, епілепсію, нирковою недостатністю та у людей похилого віку. Іміпенем не застосовують для лікування менінгіту.
• У пацієнтів з порушенням функції нирок необхідно коригувати режими дозування.
• У хворих з патологією печінки не потрібна корекція дози карбапенемів, але під час лікування необхідні відповідний клінічний і лабораторний контроль.
• Під час застосування карбапенемів можливе тимчасове підвищення активності трансаміназ, лужної фосфатази і лактатдегідрогенази, а також підвищення вмісту білірубіну, сечовини, креатиніну в сироватці крові і, навпаки, зниження рівня гемоглобіну і гематокриту.
• Період вагітності та годування груддю. Клінічні дослідження безпеки карбапенемів у період вагітності не проводили. Їх застосування у вагітних допускається лише у випадках, коли можлива користь перевищує потенційний ризик від застосування. Карбапенеми проникають в грудне молоко в незначній кількості, проте їхнє застосування у жінок в період годування груддю є небажаним за винятком випадків абсолютної необхідності.
• Педіатрія. У новонароджених період напіввиведення іміпенему та циластатину вищий, ніж у дорослих. Ефективність та безпека меропенему у дітей віком до 3 міс не встановлена, тому його не можна використовувати в цій віковій групі.

Взаємодії*

• Карбапенеми не застосовують у поєднанні з іншими β-лактамами (пеніцилінами, цефалоспоринами, монобактамами).
• Не рекомендовано змішувати карбапенеми в одному шприці або інфузійній системі з іншими препаратами.

Антибактеріальні засоби групи карбапенемів протипоказані пацієнтам із алергічною реакцією на антибіотики цієї групи. Іміпінем/циластатин не застосовують за наявності алергічної реакції на циластатин.

Тетяна Ткаченко, канд. біол. наук

* Повний перелік протипоказань, побічних реакцій та взаємодій див. в інструкціях для медичного застосування відповідних лікарських засобів.

На фото під заголовком: колонії бактерії Streptomyces cattleya, що продукує тієнаміцин.

“Фармацевт Практик” #5′ 2019