Статті

Рассеянный склероз – болезнь, окутанная тайной

15/05/2015

В 60-х годах прошлого века французский невролог Жан–Мартен Шарко впервые описал клиническую картину рассеянного склероза (РС) и выделил его в отдельную нозологическую форму. Знаменитая триада Шарко — непроизвольные, быстро следующие друг за другом движения глаз, скандирование речи и дрожание, возникающее при произвольных целенаправленных движениях и усиливающееся в конце двигательного акта, — включена в современный перечень диагностических критериев болезни. Хотя около полувека назад американский невропатолог Джон Куртцке установил, что при рассеянном склерозе встречаются 685 симптомов

Рассеянный склероз — хроническое прогрессирующее аутоиммунное заболевание головного и спинного мозга, при котором поражается миелиновая оболочка нервных волокон. Среди неврологических заболеваний рассеянный склероз — наиболее частая причина хронической инвалидизации в молодом возрасте. Особенностью болезни является наличие множественных очагов поражения центральной нервной системы (ЦНС). История изучения рассеянного склероза начинается со второй половины XIX века, когда французский патологоанатом Ж. Крювелье в атласе патанатомии описал пятнистый или островковый склероз. Приоритет описания клинической картины и выделения заболевания в отдельную нозологическую форму принадлежит французскому невропатологу Жану Мартену Шарко. Первый случай Шарко отметил в 1856 году.

Факты и гипотезы

Распространенность рассеянного склероза варьирует в зависимости от «градиента широты». В Северной Европе, Новой Зеландии, на севере США, юге Канады и юге Австралии, в регионах, удаленных от экватора, болезнь встречается гораздо чаще, чем в тропических и субтропических странах.

Подверженность заболеванию во многом определяется расовой, половой и этнической принадлежностью. Больше всего рассеянному склерозу подвержены представители белой расы. Женщины болеют примерно в 2 раза чаще мужчин. Североамериканские индейцы, якуты, цыгане и новозеландские маори, даже проживающие в зонах высокого риска, к болезни невосприимчивы. А вот с представителями других этносов дела обстоят сложнее: если они меняют место жительства до 15 лет, риск развития болезни изменяется сообразно новому региону; если после 15, — остается неизменным, соответствующим стране рождения. Почему так происходит, неясно.

Не совсем понятна и этиология рассеянного склероза.

Высокая вероятность «синхронного» развития болезни у однояйцовых близнецов и существенное повышение риска возникновения заболевания у прямых родственников явно указывает на влияние наследственности. Но “ген рассеянного склероза” найти не удалось.

Все препараты с большим или меньшим успехом используют для снижения частоты обострений и замедления нарастания инвалидизации при ремиттирующе-рецидивирующем рассеянном склерозе

Известно, что риск развития заболевания способны увеличивать инфекционные агенты — ретровирусы, вирус Эпштейна — Барр, вирус герпеса 6-го типа, цитомегаловирус, стрептококки и стафилококки. Но каким образом они реализуют свою способность, неизвестно. То же самое можно сказать об органических растворителях и тяжелых металлах, о рационе, богатом морепродуктами и растительными маслами, дефиците витамина D и хроническом психоэмоциональном стрессе.

До конца не изучен и патогенез рассеянного склероза. Несомненно лишь то, что иммунная аутоагрессия с повреждением миелина и аксонов ЦНС играет немаловажную роль в развитии болезни. (Для справки: аксоны ЦНС покрыты миелиновой оболочкой, состоящей из белков и липидов.)

По-видимому, все начинается на периферии с сенсибилизации Т-лимфоцитов к антигенам собственного миелина, главным из которых является основной белок миелина. Затем активированные клетки преодолевают гематоэнцефалический барьер, попадают в ЦНС, после чего реактивируются и начинают выделять провоспалительные цитокины (вещества, вызывающие воспалительную реакцию). Как результат — разрушение миелина и гибель аксонов, что, в свою очередь, приводит к атрофии спинного и головного мозга.

Так или иначе, обычно болезнь дебютирует в возрасте от 15 до 40 лет. Правда, с появлением магнитно-резонансной томографии — самого информативного на сегодняшний день метода инструментальной диагностики — рассеянный склероз все чаще выявляют у детей.

Читайте также: Взрослая болезнь в детском возрасте. Рассеянный склероз

Заболевание начинается по-разному. В 80% случаев оно проявляется в рецидивирующе-ремиттирующей форме (чередование обострений, характеризующихся усилением или появлением новых неврологических нарушений, и ремиссий, при которых уменьшается или полностью отсутствует симптоматика). У 10–20% больных рассеянный склероз протекает в первично прогрессирующей форме (неврологические нарушения постоянно нарастают), крайне редко — в прогрессирующе-рецидивирующей форме с острыми приступами и постоянным прогрессированием заболевания.

У 70% пациентов с рецидивирующе-ремиттирующей формой болезни через 5–15 лет после установления диагноза развивается вторично прогрессирующий рассеянный склероз.

Что касается прогноза заболевания, то имеет значение возраст (чем моложе пациент на момент постановки диагноза, тем лучше прогноз), пол (у женщин прогноз заболевания лучше, чем у мужчин), характер дебюта (моторные расстройства являются лучшим прогностическим признаком в сравнении с ретробульбарным невритом и сенсорными расстройствами) и количество обострений в первые два года (чем больше обострений, тем хуже прогноз). К примеру, для больных с пятью обострениями в течение первых двух лет вероятность того, что через 10 лет они не смогут ходить без посторонней помощи, составляет 95%.

Синица в руках

Излечить рассеянный склероз пока невозможно. Единственное, на что «способны» разрешенные к применению иммуномодуляторы (бета-интефероны и глатирамера ацетат), это замедлить прогрессирование болезни.

Все препараты с большим или меньшим успехом используют для снижения частоты обострений и замедления нарастания инвалидизации при ремиттирующе-рецидивирующем рассеянном склерозе. Бета-интефероны эффективны также при вторично прогрессирующей форме заболевания, особенно, если в период обострения усиливаются старые или появляются новые симптомы.

В частности, в ходе международных клинических испытаний доказано, что при рецидивирующе-ремиттирующем и вторично-прогрессирующем рассеянном склерозе под действием бета-интерферона на 30% снижается частота и тяжесть обострений заболевания, увеличиваются промежутки между обострениями, уменьшаются общая площадь поражения мозга и количество новых активных очагов.

Выраженный терапевтический эффект бета-интерферона объясняется способностью подавлять активацию Т-лимфоцитов, ускорять гибель аутоиммунных Т-лимфоцитов и препятствовать их проникновению в ЦНС, подавлять продукцию провоспалительных и стимулировать продукцию противовоспалительных цитокинов.

В отличие от бета-интерферонов, глатирамера ацетат создавался «по образу и подобию» основного белка миелина. В первых клинических испытаниях обнаружить его положительное влияние не удалось. Но результаты последующих клинических испытаний свидетельствовали о том, что длительный (более 12 лет) прием препарата сдерживает прогрессирование болезни, уменьшает количество и объем очагов поражения, замедляет трансформацию новых очагов в так называемые черные дыры (участки тяжелого постоянного повреждения ткани) и атрофию мозга. Кроме того, выяснилось, что по эффективности и влиянию на активность заболевания глатирамера ацетат сравним с бета-интерфероном, хотя и отличается от него по механизму действия.

Глатирамера ацетат, будучи аналогом основного белка миелина, «вызывает огонь на себя»: его, а не собственный миелин начинает атаковать иммунная система. Вдобавок к этому он стимулирует продукцию противовоспалительных цитокинов и Т-супрессоров (Т- лимфоцитов, тормозящих аутоиммунные реакции), обеспечивает их выборочную миграцию в ЦНС и способствует увеличению секреции нейротропных факторов, включая мозговой нейротрофический фактор, который играет ведущую роль в пластичности и росте нервной системы.

Журавль в небе …пока

Алемтузумаб* представляет собой гуманизированные моноклональные антитела к антигену CD52, обладающие способностью обнаруживать и инактивировать клетки иммунной системы (лимфоциты, макрофаги, моноциты), несущие на своей поверхности вышеупомянутый антиген.

Попытка использовать препарат для лечения поздних стадий рассеянного склероза потерпела неудачу: результаты клинических испытаний, мягко говоря, оказались весьма скромными. Зато результаты II стадии клинических испытаний, в которых участвовали только пациенты с ранними стадиями рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза, не получавшие до начала исследования других препаратов, выглядят впечатляюще.

Прием алемтузумаба на 78% снижал частоту рецидивов и на 71% уменьшал риск развития инвалидности. При его применении наблюдалось частичное восстановление чувствительности и движений, исчезали видимые повреждения мозга, увеличивалась общая масса мозгового вещества (при любом другом лечении она уменьшается).

У 70% пациентов с рецидивирующе-ремиттирующей формой болезни через 5–15 лет после установления диагноза развивается вторично прогрессирующий рассеянный склероз

Столь высокая эффективность препарата объясняется тем, что алемтузумаб уничтожает только зрелые лимфоциты. На клетки — предшественники лимфоцитов его действие не распространяется. Поэтому в восстановленной (если угодно, обновленной) популяции иммунных клеток отсутствуют аутоагрессивные лимфоциты. По образному выражению руководителя исследования доктора А. Коулза, под влиянием препарата происходит «перезагрузка» иммунной системы. Продолжив аналогию, добавим: в более удобном в сравнении с бета-интерферонотерапией режиме. Первый курс лечения алемтузумабом включает пять ежедневных внутривенных инфузий, поддерживающая терапия — три ежедневных инфузии раз в год, в то время как инъекции бета-интерферона нужно делать ежедневно.

Единственное, что омрачает картину, — побочные эффекты. У каждого четвертого больного, принимавшего алемтузумаб, отмечались нарушения функции щитовидной железы, у 3% — развивалось аутоиммунно-обусловленное заболевание крови — идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП). Причем один испытуемый с ИТП умер.

Станет ли алемтузумаб препаратом первого ряда, покажет III стадия клинических испытаний. Впрочем, в равной степени это относится и к пероральному препарату лаквинимод, неплохо зарекомендовавшему себя при лечении рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза.

Терапевтический эффект лаквинимода связывают с его способностью подавлять атаку иммунной системы организма против собственного миелина.

Больший оптимизм вызывают результаты II фазы клинических испытаний финголимода: отсутствие рецидивов у 70% и МРТ-признаков воспалительного процесса у 89% больных после трех лет лечения препаратом.

Правда, при приеме финголимода, помимо побочных эффектов (насморка, головной боли и повышенной утомляемости), было зарегистрировано несколько случаев рака кожи. Любопытно, что аналогичные случаи фиксировали и при использовании натализумаба — препарата на основе моноклональных антител. Хотя финголимод действует иначе. В отличие от натализумаба он не разрушает, а лишь сдерживает перемещение Т-лимфоцитов: финголимод блокирует сигнал, необходимый для их выхода из лимфатических узлов в кровь, тем самым предотвращая проникновение Т-лимфоцитов в мозг.

Примечательно, что наблюдение за состоянием здоровья участников II фазы испытаний, получающих финголимод, продолжается. Тем временем, близится к завершению III стадия исследований, и к концу 2009 года фирма-разработчик рассчитывает подать заявку на регистрацию нового препарата.

Ради полноты картины следует упомянуть и о двух индивидуализированных методах лечения рассеянного склероза — Т-клеточной вакцинации и аутотранс­плантации кроветворных стволовых клеток периферической крови в сочетании с высокодозной химиотерапией, которая проводится перед трансплантацией в целях уничтожения аутоиммунных Т-лимфоцитов.

Не вдаваясь в подробности, отметим, что Т-клеточная вакцина готовится из аутоиммунных Т-лимфоцитов самого пациента и, по-видимому, не имеет противопоказаний и побочных эффектов. Т-клеточная вакцинация в той или иной степени эффективна при любой форме рассеянного склероза, поскольку позволяет восстановить ослабленные механизмы контроля за аутоиммунными процессами и таким образом остановить прогрессирование заболевания.

Что касается механизма действия трансплантированных стволовых клеток, то он до конца не изучен. Было принято считать, что трансплантация приводит к полной замене иммунной системы реципиента. Потом появилась более мягкая формулировка — функциональная переустановка иммунной системы на уровне регуляции. Данные о возможной миграции кроветворных стволовых клеток в ЦНС с последующей нейродифференцировкой и тканевой заменой выглядят неубедительно.

Как бы то ни было, I и II фазы клинических испытаний продемонстрировали, что такого рода терапия позволяет остановить, а иногда и полностью прекратить прогрессирование рассеянного склероза даже на поздних стадиях заболевания. Но не в пример Т-клеточной вакцинации аутотрансплантация кроветворных стволовых клеток может сопровождаться осложнениями: выраженными изменениями состава крови, тошнотой, рвотой, развитием эзофагита, гастродуоденита, диареи и цистита, поражением кожи, выпадением волос, инфекцией, нарушением функции репродуктивных органов и щитовидной железы, поражением глаз, а в 1–1,5% случаев может приводить к летальному исходу.

Получит ли этот метод широкое распространение при благоприятном исходе заключительной фазы клинических испытаний, сказать трудно, поскольку технология сложна и трудоемка.

Ламара Львова, канд. биол. наук

* С 2013 года алемтузумаб – препарат на основе моноклональных антител против рецептора CD52 на поверхности зрелых лимфоцитов – разрешен к применению в Европейском Союзе, с 2014 года – в США (прим. ред)

“Фармацевт Практик” #06′ 2009

 

ПЕРЕДПЛАТА
КУПИТИ КНИГИ