Наука

Заспокойтесь та зосередьтесь, або Як працює гальмування в ЦНС

Наука

Заспокойтесь та зосередьтесь, або Як працює гальмування в ЦНС

27/11/2019

У XIX ст., на зорі вивчення головного мозку, вважалося, що процес збудження є основою функціонування мозку: збудження забезпечує передачу інформації, а гальмування — це просто відсутність збудження. Пізніше з’ясувалося, що все складніше: гальмування — це активний процес, в якому задіяні спеціальні нейрони, синапси та медіатори, процес, на який мозок витрачає багато енергії, можливо, навіть більше, ніж на збудження. Завдання гальмування в мозку — відсіювання інформаційного «шуму», зайвих сигналів, непотрібної інформації, контроль емоцій та рухів. Лише баланс між збудженням та гальмуванням забезпечує нормальне функціонування мозку. Головним гальмівним медіатором у ЦНС людини та інших ссавців є гамма-аміномасляна кислота (ГАМК)

Збудження та гальмування в ЦНС

ГАМК виявили в ЦНС в 1950 р., але ще протягом 10 років роль цієї речовини лишалася таємницею. ГАМК — це амінокислота, але її аміногрупа розташована не в альфа-, а в гамма-положенні, тому вона не використовується при синтезі білків. Натомість ГАМК виконує не менш важливу функцію — відповідає за процеси гальмування в ЦНС. Наприклад, ви прийшли на лекцію з наміром сидіти спокійно та уважно слухати викладача — в цьому вам допоможе саме ГАМК, яка почне активно виділятися в певних ділянках мозку та блокуватиме численні потоки зайвої інформації, які можуть вас відволікти, розсіяти увагу, завадити зосередженню. Коли ви тихенько сидите та слухаєте лектора, ваша ГАМКергічна система тяжко працює.

ГАМК не потрапляє до організму людини з їжею, а синтезується в нервових клітинах. Цікаво, що ГАМК — головний медіатор центрального гальмування — синтезується шляхом декарбоксилювання глутамата, який є головним медіатором центрального збудження. Відбувається це в пресинаптичних закінченнях аксонів ГАМК-ергічних нейронів з допомогою ферменту L-глутамат-декарбоксилази. В синапсах спеціальні системи хімічного транспорту збирають ГАМК у везикули, де концентрація медіатору в 10–20 разів вища, ніж в цитоплазмі. Після деполяризації мембрани нейрона в пресинапс через кальцієві канали потрапляють іони кальцію, що активують специфічні ферменти, які, своєю чергою, забезпечують злиття везикул з пресинаптичною мембраною та вивільнення ГАМК у синаптичну щілину. Тут ГАМК зв’язується та активує рецептори, розташовані на пре- та постсинаптичній мембранах, а ті, своєю чергою, знижують збудливість нейронів.

«Все або нічого»

Нагадаємо, що мембрана нервової клітини має потенціал спокою, пов’язаний з різною концентрацією заряджених іонів у цитоплазмі нейрона та зовні. Потенціал мембрани може збільшуватися (цей процес називають деполяризацією), а може зменшуватися (тоді кажуть про гіперполяризацію). На нейрон можуть одночасно впливати сили, що збуджують та гальмують його, деполяризують чи гіперполяризують мембрану. Відповідь нейрона формується за принципом «все або нічого», тобто всі сигнали складаються, і якщо їхня сума досягає певного порогового значення (порогу збудження), сигнал через синапс передається далі на інший нейрон. Якщо порогу збудження не досягнуто, сигнал зникає без наслідків.

Читайте також: Дофамін — молекула, що мотивує

Так, наприклад, якщо ви голодні та бачите в магазині якийсь смаколик, із ЦНС до мотонейронів руки прямують сигнали: схопи його та швидко з’їж. Але інші структури головного мозку через ГАМК-ергічні нейрони гальмують ці реакції — смаколик ще не оплачений, некорисний та взагалі у вас брудні руки. Якщо гальмування буде достатньо потужним, ви не схопите їжу, але якщо ви не їли вже тиждень, то збуджуючий сигнал на мотонейрон буде надто сильним, і ви, ймовірно, таки не втримаєтесь.

Місце подій — синапс

ГАМК-рецептори на синаптичних мембранах бувають двох типів — А і В. Обидва зумовлюють гальмування. Рецептори типу А є іонотропними: при їхній взаємодії з ГАМК в мембрані нервової клітини відкриваються іонні канали та негативно заряджені іони хлору і бікарбонат-іони швидко (за кілька мілісекунд) проникають у клітину, спричиняючи гіперполяризацію мембрани та знижуючи її чутливість до збуджувальних сигналів.

Рецептори типу В є метаботропними, тобто впливають на обмін речовин в нейроні. Вони також зменшують збудження в клітині, але повільніше, ніж рецептори типу А. Рецептори типу В працюють через систему G-білків та впливають на кальцієві і калієві канали.

Після того як ГАМК виконала свою роль на синаптичній щілині, її можуть захопити спеціальні ГАМК-транспортери та перенести назад, в пресинаптичну ділянку нейрона, що робить можливим її повторне використання. Також ГАМК може бути захоплена навколишніми клітинами нейроглії (астроцитами), де вона розкладається до сукцинату, який залучається до циклу трикарбонових кислот.

Якщо прийняти ГАМК

Нормальне гальмування в ЦНС емоційних та рухових реакцій — базовий компонент нашої поведінки. При порушеннях в ГАМК-ергічній системі виникає дисбаланс збудження та гальмування, що призводить до неприємних наслідків, а у важких випадках — до розвитку хвороб. Незначне порушення процесів гальмування в ЦНС може стати причиною підвищеної тривожності, імпульсивності, безсоння. У дітей це може проявлятися як синдром дефіциту уваги та гіперактивність (СДУГ) — вони не здатні зосередитися та всидіти на місці. Важка патологія, пов’язана з надмірним збудженням в ЦНС, — епілепсія — неврологічне захворювання, при якому в головному мозку виникає вогнище збудження, з якого періодично вириваються хвилі активації, що спричиняють епілептичний напад.

Читайте також: Зеркальные нейроны: терапия «действия и наблюдения»

Коли стала зрозуміла роль ГАМК у гальмуванні в ЦНС, вчені вирішили, що введення ГАМК хворим з тривожними розладами або з епілепсією може мати позитивний ефект. Але ГАМК дуже погано проникає через гематоенцефалічний бар’єр. Крім того, навіть та ГАМК, що потрапила в ЦНС, буде використана нейронами з іншою метою. Справа в тому, що в нервових клітинах не більше 1% ГАМК діє як нейромедіатор, решта міститься в мітохондріях — утворюється під час розпаду глюкози при синтезі АТФ. Такий шлях розпаду глюкози характерний саме для нейронів. Отже, ГАМК, прийнята «в пігулках», не стільки здійснює гальмування в ЦНС передачі нервових імпульсів, скільки є «їжею» для нейронів. ГАМК потрапляє до мітохондрій, де стає додатковим джерелом енергії. Вважають, що, підживлюючи нейрони, препарати ГАМК чинять ноотропну дію — сприяють поліпшенню вищих функцій нервової системи (мислення, сприйняття, уваги), але не справляють гальмівного ефекту на ЦНС.

Щоб поліпшити здатність ГАМК проникати через гематоенцефалічний бар’єр, ще в 60-ті роки минулого століття було синтезовано похідний ГАМК, відомий як фенібут (β-феніл-γ-аміномасляної кислоти гідрохлорид). В колишньому СРСР його широко застосовували в лікуванні тривожних та панічних розладів, безсоння, алкогольної абстиненції, заїкання, при когнітивних порушеннях, як нейропротектор при ішемії мозку тощо. Фенібут навіть входив до складу аптечки радянських космонавтів як засіб проти наслідків стресу. Препарат використовують і сьогодні, хоча його клінічних випробувань згідно із сучасними вимогами так і не проведено. Треба зазначити, що у дозах, які значно перевищують рекомендовані, фенібут може спричинити ейфорію, а при тривалому щоденному прийомі — залежність. Це стало проблемою в США, де фенібут не був схвалений як лікарський засіб (саме через відсутність доказової бази), але вільно продавався як БАД з ноотропним ефектом. Наразі американські регуляторні органи намагаються перешкодити зловживанням фенібутом, зокрема намагаються перекрити торгівлю засобом в інтернеті.

Фармакологічна допомога ГАМКергічній системі

Сполуки, схожі за структурою та ефектами з ГАМК, хіміки описали ще наприкінці XIX ст. Тоді, звісно, ніхто не знав ані про ГАМК, ані про синапси, але емпіричним шляхом були знайдені засоби, які гальмували рухи та емоції. Першою групою таких засобів стали барбітурати — солі або складні ефіри барбітурової кислоти. Вони пригнічують ЦНС, тому їх почали застосовувати як заспокійливі та снодійні (барбітал, етамінал-натрій), протисудомні (бензонал), а також як допоміжні засоби при загальній анестезії (пентабарбітал, бутабарбітал). Фенобарбітал донедавна призначали при епілепсії, але зараз він вже не є препаратом першої лінії через виражену седативну дію. Обіг фенобарбіталу обмежено в багатьох країнах, кількість препаратів, що його містять, скорочується, але в Україні такі засоби, як корвалол та валокордин, не втрачають популярності.

На сьогодні доведено існування специфічних барбітуратних рецепторів у складі комплексу ГАМК-рецепторів, і стимуляція перших підвищує чутливість других. Таким чином підвищується активність ендогенної синаптичної ГАМК. Барбітурати у високих дозах (5–10 мг) призводять до глибокого пригнічення ЦНС та можуть бути смертельно небезпечними внаслідок порушення дихання. При цьому смертельна доза є індивідуальною — можна врятувати людину після прийому 20 г фенобарбіталу, а можна втратити після прийому 1,5 г. Барбітурати спричиняють звикання та лікарську залежність, як психічну, так і фізичну. Не дивно, що ці препарати не задовольняли фармакологів, і ті шукали більш безпечні та м’яко діючі засоби для посилення гальмування в ЦНС.

Читайте також: Платон Григорьевич Костюк: Первый, кто «вступил в диалог» с нейроном

В середині ХХ ст. з’явилася ще одна група депресантів ЦНС — бензодіазепіни. Спочатку був синтезований хлордіазепоксид, пізніше — діазепам, оксазепам, лоразепам, перший водорозчинний бензодіазепін мідазолам. Вони діють більш делікатно, тому їх широко використовують як транквілізатори, міорелаксанти, снодійні, протиепілептичні засоби. Бензодіазепіни також застосовують для лікування абстинентного синдрому внаслідок прийому алкоголю та наркотиків, для лікування панічних атак, зумовлених прийомом наркотиків-галюциногенів. Механізм дії цих препаратів полягає в тому, що вони, алостерично взаємодіючи з ГАМК-рецепторами типу А, підвищують спорідненість ГАМК до них і тим самим збільшують надходження іонів хлору всередину нейронів, що знижує збудливість останніх. Бензодіазепіни поступово замінили традиційні седативні та снодійні препарати, але й вони мають серйозний недолік: при тривалому використанні зумовлюють звикання і фізичну залежність, а крім того погіршують пам’ять.

Років п’ять тому в штаті Арканзас (США) планували використовувати фенобарбітал у високих дозах в комбінації з лоразепамом для виконання… смертельних вироків. Однак через обмеження поставок фенобарбіталу в США від цієї ідеї довелося відмовитися

Із ГАМК тісно пов’язана дія ще однієї групи лікарських засобів — вальпроатів (похідних вальпроєвої кислоти), які чинять протисудомну (протиепілептичну), центральну міорелаксуючу та седативну дію. Коли ГАМК вже виконала свою функцію та передала гальмівний сигнал, вона, як згадувалося вище, може потрапляти в клітини мікроглії і там руйнуватися. В цьому процесі бере участь фермент ГАМК-трансфераза, а вальпроати є його блокаторами. Заблокувавши руйнування ГАМК, можна досягти підвищення концентрації ГАМК навколо синапсу та посилення гальмування в мозку. При епілепсії вальпроати є препаратами першої лінії, адже в невисоких дозах їх можна приймати постійно.

subscribe

На сьогодні завданням для фармакологів є не лише імітація ефекту ГАМК для пригнічення надмірного збудження в ЦНС, а й створення негативних модуляторів рецепторів ГАМК, які б стимулювали роботу нервової системи при станах надмірного гальмування, що може спостерігатися при різних патологіях або під впливом тих чи інших речовин, наприклад, алкоголю.

Тетяна Ткаченко

“Фармацевт Практик” #11′ 2019

ПЕРЕДПЛАТА
КУПИТИ КНИГИ