Статті

Активное долголетие = правильное питание

Продление жизни — это заветная мечта человечества. Результаты биохимических исследований показали, что проблема старения организмов является чрезвычайно многогранной, и единая теория этого процесса до сих пор не выработана. При этом достоверно известно, что все долгожители Земли достигли своего почтенного возраста не с помощью препаратов, которые продлевают жизнь, а благодаря образу жизни и наследственности

Клеточно-молекулярные признаки старения

До недавнего времени казалось, что процесс старения не поддается контролю. Однако в последние десятилетия в биогеронтологии (науке о старении) был сделан ряд важных открытий. Давно известно, что внешние признаки старения — это последствия изменений на уровне клеток и молекул, но только сейчас накопилось достаточно информации, чтобы подтвердить эти предположения фактическим материалом. На данный момент выделяют девять клеточно-молекулярных признаков старения, общих для различных организмов:

• усиление нестабильности генома;
• укорочение теломер;
• эпигенетические изменения;
• изменения в межклеточной коммуникации;
• нарушение белкового гомеостаза;
• истощение стволовых клеток;
• клеточное старение;
• митохондриальные нарушения;
• нарушения в регуляции клеточных сигнальных путей, контролирующих уровень питательных веществ.

Теперь, зная причины, можно выработать стратегию решения проблемы.

Читайте также: Дефицит движения ускоряет старение

Терапия долголетия

Старение рассматривают как потерю способности организма защищать себя от внешних воздействий. Как устроена наша оборона на молекулярном уровне и как повысить ее эффективность? Например, можно активировать гены долголетия FOXO, NRF2, AMPK, HIF-1, SIRT1, SIRT 6 и пр. Сейчас в мире проводится более 2000 клинических испытаний генных методов лечения различных заболеваний. Старения в этом списке нет, но известно более 1600 генов, ассоциированных со старением и долголетием.

Лабораторным животным уже продлевают жизнь с помощью методов генной терапии и инженерии, а многие ассоциированные со старостью заболевания лечат с использованием комплексного подхода. Молекулярные пути старения разнообразны и для продления жизни необходимо воздействовать сразу на несколько из них, добиваясь аддитивного эффекта. Кроме того, рассматривают потенциал терапии антителами.

Читайте также: Фармакология против старения

Науке известно более 250 геропротекторов, замедляющих старение у подопытных животных. Среди них особо следует отметить вещества, способные активировать или ингибировать определенные сигнальные пути, связанные с процессами старения (например, рапамицин и ресвератрол). Сенолитики избирательно инициируют гибель постаревших клеток, что в некоторых случаях может приводить к увеличению продолжительности жизни.

Главные сигнальные пути сокращения жизни

В биогеронтологии особое внимание уделяется двум клеточным регуляторным механизмам: сигнальному пути инсулина/инсулиноподобного фактора роста (IIS) и сигнальному пути mTOR. Они тесно переплетены между собой и контролируют содержание питательных веществ в клетке. Оба пути активируются компонентами пищи — углеводами и аминокислотами. Ослабление сигналов от этих путей на различных стадиях продлевает жизнь самым разным подопытным организмам. Сегодня не осталось сомнений, что регуляция именно этих путей служит главным рычагом воздействия рациона на здоровье и долголетие. Полное отключение этих механизмов слишком опасно, так как они являются жизненно важными.

Правильное питание может замедлить наступление возрастзависимых заболеваний на 10–15 лет

Следует помнить, что не существует какого-то единственного «вредного» процесса, который необходимо подавить, чтобы воздействовать на процесс старения. Каждый из метаболических механизмов жизненно необходим на определенном этапе. Но при сбоях они могут начать работать несвоевременно или с неподходящей интенсивностью, что и является причиной старения организма.

Читайте также: Рапамицин — продление жизни или побочные эффекты?

Постоянная стимуляция IIS и mTOR приводит к сокращению жизни и высокому риску развития возрастзависимых заболеваний вследствие снижения аутофагии, нарушения в функционировании митохондрий, повышения агрегации белков и частоты возникновения воспаления. Подобные механизмы вписываются в парадигму, согласно которой процесс старения — это следствие чрезмерной стимуляции клеток во взрослом организме посредством постоянной «бомбардировки» питательными веществами, ростовыми факторами и митогенными стимулами.

Нутригеронтология

Продолжительность жизни и количество людей старше 60 лет неуклонно увеличиваются во всем мире. Вместе с этим возрастает и частота возрастных заболеваний. Обычно старение проявляется как постепенное ухудшение физиологических функций. При этом ослабляется защита иммунной системы, уменьшается мышечная масса, возникают нарушения работы мозга и сердечно-сосудистой системы.

Анализ человеческих популяций долгожителей выявил любопытные связи между типом питания и продолжительностью жизни. Сейчас во всем мире проводятся исследования, нацеленные на подбор оптимального рациона, который мог бы замедлить процессы старения и развитие возрастных болезней. В связи с этим возникла новая отрасль в науке — нутригеронтология, занимающаяся разработкой системы сбалансированного питания, которая позволила бы препятствовать развитию болезней и старению.

Ограничение калорийности в течение длительного времени при сохранении на нормальном уровне всех необходимых организму веществ значительно замедляет старение сердечно-сосудистой системы и скелетных мышц у людей

Правильное питание может замедлить наступление возрастзависимых заболеваний на 10–15 лет. Как пища и ее биоактивные компоненты воздействуют на эти процессы?

«Правильные» углеводы

Углеводы, содержащиеся в пище, в зависимости от строения, по-разному влияют на уровень инсулина в крови. Чем проще структура углевода, тем быстрее он переваривается и поступает в кровь, инициируя выработку инсулина. Сложные углеводы (клетчатка, крахмал) перевариваются постепенно, не вызывая стремильного повышения уровня глюкозы в крови и резких выбросов инсулина. В то же время простые углеводы (сахароза, глюкоза) вызывают резкое повышение уровня глюкозы в крови уже через 10–15 мин после употребления, что провоцирует выработку инсулина.

Читайте также: В геноме человека обнаружена мутация, продлевающая жизнь

Для оценки степени повышения уровня глюкозы в крови после потребления того или иного продукта были введены понятия «гликемический индекс» и «гликемическая нагрузка». Например, выпечка и сладости имеют высокий гликемический индекс, так как содержат большое количество простых сахаров. Рацион с высокой гликемической нагрузкой стимулирует сигнальные пути IIS и mTOR, что в долгосрочной перспективе неблагоприятно сказывается на здоровье.

По результатам исследований установлено, что питание с высоким гликемическим индексом/нагрузкой повышает риск развития сахарного диабета 2-го типа и возникновение сердечных приступов. При этом соблюдение диеты с низкой гликемической нагрузкой (к примеру, овощной) благотворно сказывается на здоровье. А ограничение калорийности в течение длительного времени при сохранении на нормальном уровне всех необходимых организму веществ значительно замедляет старение сердечно-сосудистой системы и скелетных мышц у людей.

Низкобелковая диета

Ключевым регулятором клеточного роста и метаболизма является mTOR, который активируется аминокислотами. В связи с этим снижение содержания белков в пище способно увеличить продолжительность жизни. Например, лабораторные мыши, содержащиеся на низкобелковой диете, живут гораздо дольше их собратьев, находящихся на высокобелковой диете.

Данные исследований подтвердили, что существует зависимость между степенью употребления мяса и частотой развития сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, сахарного диабета 2-го типа и показателем общей смертности. Кроме того, в мясе, особенно жареном или копченом, содержится достаточно большое количество токсичных и канцерогенных веществ.

По результатам исследований установлено, что питание с высоким гликемическим индексом/нагрузкой повышает риск развития сахарного диабета 2-го типа и возникновение сердечных приступов. При этом соблюдение диеты с низкой гликемической нагрузкой (к примеру, овощной) благотворно сказывается на здоровье

А вот корреляции между употреблением растительных белков и показателем смертности не обнаружено, что связывают с особым аминокислотным составом растительных белков, содержащих меньше метионина и цистеина. Установлено, что у людей, употребляющих менее 10% суточной нормы белков, снижается риск развития рака. Однако лицам старше 65 лет рекомендовано увеличить количество белка в пище, чтобы предотвратить потерю массы тела и чрезмерное снижение уровня других важных факторов.

Утрата белкового гомеостаза

Белковый гомеостаз в клетке поддерживается за счет двух разнонаправленных процессов: механизмов корректной сборки белков с их последующей стабилизацией и механизмов деградации белков с нарушенной структурой (протеолиз). Если в данных процессах происходит сбой, то белки агрегируются, что приводит к развитию нейродегенеративных заболеваний. Эффективность двух основных протеолитических систем — аутофагосомной (или лизосомальной) и протеасомной — также снижается с возрастом.

Читайте также: Как замедлить старение мозга?

Спермидин, содержащийся в грибах, цельных зернах и бобовых, запускает процессы аутофагии, поэтому его добавление в пищу способствует долголетию у червей, дрозофил и мышей. Высокий уровень конечных продуктов гликирования (Advanced glycation end-products — AGEs) в тканях вызывает оксидантный стресс и воспалительные процессы, поэтому снижение уровня AGEs в пище замедляет развитие хронических болезней и старения у животных и, видимо, у человека.

Овощи, фрукты, зерновые, бобовые, молоко и хлеб содержат мало AGEs, в то время как в твердых сырах, говядине, свинине и птице количество AGEs высокое. Тепловой или химический клеточный стресс приводит к нарушениям в структуре белков. В норме такие поврежденные белки либо восстанавливают утраченную структуру при помощи белков-шаперонов, либо утилизируются в протеасомах/аутофагосомах. Но если в системах утилизации-сборки происходит сбой, то белки агрегируются и ухудшают работу клетки. Это тоже приводит к старению и развитию нейродегенеративных заболеваний.

Стабильность генома и длина теломер

Накопленные повреждения в ДНК в течение жизни — один из базовых признаков старения. Целость и стабильность генома постоянно находятся под угрозой из-за воздействия как внешних химических и биологических агентов, так и внутренних факторов, в частности ошибок при удвоении ДНК и активных форм кислорода. Генетические повреждения могут затрагивать важные биохимические пути в клетке и нарушать их работу, что особенно критично для стволовых клеток. В поддержании геномной стабильности рацион играет более существенную роль, чем считалось ранее.

Витамины группы B (B3, B9, В12), цинк и магний необходимы для нормального синтеза ДНК, ее метилирования и коррекции ошибок, поэтому даже незначительный недостаток этих веществ в организме сказывается на геномной стабильности и приводит к повышению уровня спонтанных хромосомных повреждений. Поэтому в возрасте старше 50 лет рекомендовано употреблять пищу с повышенным содержанием витаминов B12 и B9. Обратите внимание, что витамин B12 содержится только в продуктах животного происхождения.

В течение жизни в клетках нашего организма происходят эпигенетические изменения, что приводит к ослаблению репарации ДНК

Теломеры — концевые участки хромосом, длина которых сокращается при каждом делении клетки. Из-за ограниченной репарации произошедшие в теломерах повреждения относительно устойчивы и способны индуцировать остановку клеточного деления и/или апоптоз клетки. Для предотвращения повреждений и поддержания нормальной длины теломер необходимы витамины B3 и B9. С длиной теломер положительно коррелирует употребление омега-3-полиненасыщенных жирных кислот.

Эпигенетические изменения

В течение жизни в клетках нашего организма происходят эпигенетические изменения, которые затрагивают метилирование ДНК, модификацию гистонов и перестройку структуры хроматина. Это приводит к ослаблению репарации ДНК и повышению хромосомной нестабильности. Но в отличие от мутаций эпигенетические процессы обратимы, поскольку активность ферментов, участвующих в создании и поддержании эпигенетических меток, можно регулировать.

Во фруктах, овощах и зелени обнаружено множество веществ, влияющих на активность ферментов, задействованных в эпигенетической реконструкции. Эти изменения могут передаваться следующим поколениям и влиять на фенотипы детей и внуков.

Генистеин, выделенный из сои, индуцирует установление определенных гистоновых модификаций, частота которых с возрастом снижается. А один из эффектов ресвератрола, содержащегося в клюкве, голубике, винограде и красном вине, заключается в повышении активности белка сиртуина, который участвует в модифицировании гистонов. Белки сиртуины сейчас пристально изучают в качестве потенциальных факторов, препятствующих старению. Повышенная экспрессия определенных сиртуинов у млекопитающих улучшает показатели здоровья в старческом возрасте, однако продолжительность жизни при этом не увеличивается. Эксперименты показали, что свободные жирные кислоты (олеиновая, линоленовая, миристиновая) повышают активность сиртуинов.

Митохондриальные нарушения

Митохондрии — главные энергетические станции клетки, они окисляют поступающие питательные вещества, преобразуя их в энергию в виде аденозинтрифосфата (АТФ). При окислении веществ в митохондриях неизбежно образуются кислородные радикалы (активные формы кислорода — АФК), которые повреждают клеточные структуры. Ранее считалось, что митохондриальные повреждения приводят к старению именно из-за повышенной продукции АФК.

Однако данные исследований, проведенных в течение последних лет, ставят эту гипотезу под сомнение. Нарушения в митохондриях, независимо от уровня АФК, приводят к апоптозу клеток и повышению частоты воспалительных реакций. Дисфункция митохондрий с возрастом возникает вследствие снижения митохондриогенеза, повреждений в ДНК, укорочения теломер, накопления мутаций и ограниченной эффективности систем репарации. Все тот же белок сиртуин активирует митохондриогенез, усиливает антиоксидантную защиту клетки и способствует удалению поврежденных митохондрий посредством аутофагии.

Существует и другой способ улучшения работы митохондрий. Известно, что мягкие токсины провоцируют в клетке защитные реакции, из-за чего она менее подвержена воздействию различных неблагоприятных факторов. В ответ на слабые митохондриальные яды, к числу которых относится и ресвератрол, содержащийся в винограде, голубике и клюкве, в клетке активируются гены митохондриального контроля, обеспечивающие целость митохондрий и их функциональность.

Как замедлить клеточное старение?

Истощение стволовых клеток и изменения в межклеточной коммуникации обусловливают специфический фенотип старения: хрупкость костей, уменьшение мышечной массы, ослабление иммунной системы и пр. Одна из причин развития данных признаков старения заключается в клеточном старении или остановке деления клеток.

Клеточное старение индуцируется укорочением теломер, повреждениями в ДНК или нарушениями в сигналах клеточного деления. При этом стареющие клетки секретируют специфические молекулы (провоспалительные цитокины и металлопротеиназы), которые ускоряют старение окружающих клеток, а также инициируют развитие воспалительных реакций. Из-за истощения стволовых клеток снижается уровень иммунных клеток и происходят дефекты в их активации, что обусловливает ослабление иммунной защиты, усиление провоспалительных реакций и запуск воспалительного сигнального пути.

Истощение стволовых клеток и изменения в межклеточной коммуникации обусловливают: хрупкость костей, уменьшение мышечной массы, ослабление иммунной системы и пр.

К счастью, некоторые функции иммунной системы можно восстановить при помощи питания. Так, у людей пожилого возраста витамин E в повышенных дозах способен усилить функции Т-клеток; поступление вместе с пищей аминокислоты триптофана и клетчатки благоприятно воздействует на структуру и функции кишечной микрофлоры и, соответственно, на секрецию ею факторов, которые регулируют множество воспалительных и метаболических путей.

Коррекция микробиома

Манипуляции с составом кишечной микрофлоры представляются еще одним эффективным способом увеличения продолжительности жизни и улучшения самочувствия в старости. Микрофлора снижает частоту воспаления несколькими способами. Во-первых, кишечная микробиота продуцирует короткие жирные кислоты (short-chainfatty acid — SCFA), которые способствуют делению и поддержанию регуляторных Т-клеток. SCFA также стимулируют выработку слизи бокаловидными клетками и усиливают целость эпителиального барьера. Во-вторых, нормальная микрофлора вытесняет патогенные бактерии, препятствуя их размножению. В-третьих, сегментированные филаментные бактерии способствуют развитию T-хелперов, участвующих в защите от внеклеточных патогенов.

Анализ популяций выявил существенную взаимосвязь диеты и состава микрофлоры, что напрямую связано с заболеваемостью и частотой воспалительных процессов у людей пожилого возраста. Кишечная микрофлора вырабатывает особые молекулы, помогающие делению и дифференцировке регуляторных T-клеток, которые играют важную роль в контроле воспаления и аутоиммунных реакций.

Диета, замедляющая старение

Дальнейшие исследования в области биогеронтологии помогут в будущем разработать комплексную систему мер, направленную на увеличение продолжительности жизни и продление молодости. Важным пунктом такой стратегии станет составление адекватных рекомендаций в отношении питания. Известно, что излишек углеводов и белков в рационе приводит к развитию атеросклероза, остеопороза, нейродегенеративных заболеваний, рака, а также нечувствительности к инсулину. Возможно, в будущем в диете для продления жизни углеводы, белки и жиры будут доставляться в организм в форме, минимально активирующей пути IIS и mTOR, или будут найдены вещества, «симулирующие» эффект голодания. Но на сегодня первоначальные причины старения до сих пор не ясны, и наиболее зарекомендовавшими себя типами питания являются средиземноморская и окинавская диеты.

Общие аспекты данных диет таковы: большое потребление цельных зерновых, бобовых, рыбы и морепродуктов, фруктов и овощей наряду с умеренным потреблением молочных продуктов (в основном сыра и йогурта) и вина, а также максимальное уменьшение потребления красного мяса, мяса птицы и сладостей. Результаты множества исследований подтвердили связь между соблюдением средиземноморской диеты и долголетием, а также сниженным риском развития различных патологий.

Феномен старения настолько сложен, что пока рано говорить о радикальных успехах в борьбе с ним и даже о четком понимании его причин и механизмов. Люди устроены не идеально, но не надо предполагать злого умысла, поскольку не существует никакой бомбы замедленного действия, которую природа заложила в нас, чтобы поколения быстрее сменяли друг друга. Есть не самые удачные инженерные решения эволюции и ошибки межклеточного взаимодействия, с которыми наш организм вынужден бороться. Но все эти проблемы можно решить, если не сейчас, то в будущем.

Татьяна Кривомаз, д-р техн. наук,
канд. биол. наук, профессор

“Фармацевт Практик” #4,5′ 2018