Ангиотензин versus брадикинин: ключ к равновесию
Фармакология ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента
Изучение ренин-ангиотензиновой системы началось с открытия в 1898 году фермента ренина. Около полувека спустя установили, что ренин катализирует образование прессорного пептида, известного под двумя названиями ангиотонин и гипертензин. Позднее его стали называть ангиотензином, а в середине 50-х годов прошлого века биохимики выделили ангиотензин I и ангиотензин II. Первый физиологически не активен, второй обладает широким спектром биологических свойств, а превращение неактивного ангиотензина I в активный ангиотензин II происходит под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).
Спектр терапевтического действия ингибиторов АПФ определяет способность тормозить образование ангиотензина II и замедлять распад брадикинина.
Биохимический портрет
По ряду биологических свойств брадикинин и ангиотензин II — антагонисты. Ангиотензин II активно способствует развитию сердечно-сосудистых нарушений, тогда как брадикинин оказывает защитное действие.
В частности, ангиотензин II вызывает сужение сосудов стимуляцией рецепторов в стенке кровеносного сосуда, активацией симпатической нервной системы, а также повышением продукции эндотелина-1 и снижением содержания оксида азота. Ее действие ведет к задержке натрия и воды в организме вследствие усиленной выработки альдостерона и антидиуретического гормона, а также уменьшения почечного кровотока.
Ангиотензин II способствует образованию тромбов, в том числе повышает степень агрегации тромбоцитов. Ангиотензин II и его метаболит ангиотензин IV вещества с тромболитическими свойствами (тканевой активатор плазминогена) и повышают содержание в крови агентов, способствующих образованию тромбов (ингибитор активатора плазминогена).
Ангиотензин II негативно влияет на эндотелий кровеносных сосудов – повышает содержание активных радикалов кислорода (супероксид, пероксид водорода и пероксинитрит), активизирует процессы перекисного окисления липопротеинов низкой плотности, способствует захвату окисленных липопротеинов элементами сосудистой стенки.
Ангиотензин II ускоряет развитие атеросклеротических изменений, вызывая гипертрофию гладкомышечных клеток сосудистой стенки, а также стимулируя синтез коллагена. Происходит экспрессия фактора роста и увеличение количества медиаторов воспаления, активация фактора каппа-В (способствует адгезии и делению клеток), повышение содержания хемоаттрактивного белка (вызывает прикрепление моноцитов к стенке сосуда).
Действие ангиотензина II на сердце и кровеносные сосуды ведет к многочисленным повреждениям — ускорению образования и роста атеросклеротических бляшек, повышению риска тромбоза, гипертрофии сосудистой стенки и миокарда, повышению артериального давления, что, в свою очередь, способствует развитию сердечно-сосудистых нарушений.
В противовес ангиотензину II брадикинин повышает выработку оксида азота и вазодилатирующих простагландинов, расширяя сосуды и улучшая функцию эндотелия; улучшает выделение почками натрия и воды, а также способствует фибринолизу, кроме того, подавляет рост клеток и оказывает выраженное защитное действие на стенки сосудов.
Таким образом, ингибиторы АПФ сдвигают баланс между ангиотензином II и брадикинином в благоприятную для пациента сторону, что и определяет диапазон их полезных свойств.
Основные представители класса
На сегодняшний день применяют более 10 различных ингибиторов АПФ, в международном непатентованном названии которых присутствует суффикс «прил»: беназеприл, имидаприл, каптоприл, лизиноприл, моэксиприл, периндоприл, рамиприл, трандолаприл, фозиноприл, хинаприл и эналаприл.
По химической структуре выделяют три основных класса ингибиторов АПФ: содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл), фосфор (фозиноприл) и дикарбоксильную группу (остальные представители класса). За исключением каптоприла и лизиноприла, ингибиторы АПФ представляют собой пролекарства, то есть в организме они превращаются в активную форму, которая обозначается добавлением «-ат» к суффиксу (например, эналаприл превращается в активную форму — эналаприлат).
Ингибиторы АПФ действуют на АПФ, содержащийся как в тканях, так и циркулирующий в кровотоке. Снижение артериального давления в большей степени коррелирует с ингибированием АПФ в тканях, чем в плазме крови.
Следует отметить, что способность подавлять АПФ в тканях более выражена у новых ингибиторов АПФ (моэксиприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл и трандолаприл) по сравнению с ранними представителями класса (беназеприл, каптоприл, эналаприл, фозиноприл и лизиноприл). Тем не менее, и те и другие сохраняют прочные позиции в терапии, хотя в развитых странах наблюдается тенденция к ограничению применения каптоприла и эналаприла в пользу новых представителей класса. Устойчивая положительная динамика наблюдается для комбинированных препаратов, сочетающих ингибиторы АПФ с диуретиками или блокаторами кальциевых каналов.
Традиционные и нетрадиционные показания
Показания к применению ингибиторов АПФ включают артериальную гипертензию, застойную сердечную недостаточность, систолическую дисфункцию левого желудочка, острый инфаркт миокарда, высокий риск сердечно-сосудистых катастроф, нефропатию диабетического и недиабетического генеза, а также почечный кризис при склеродермии.
Нетрадиционные показания выходят за рамки лечения сердечно-сосудистых заболеваний и включают профилактику мигрени, полицитемию, глаукому, старение, атеросклероз, синдром Алпорта, нефротический синдром, перитонеальный фиброз вследствие диализа, хроническую интоксикацию ртутью, болезнь Паркинсона, синдром гиперстимуляции яичников и мужское бесплодие.
Профилактика мигрени. По данным клинических исследований, при приеме лизиноприла выраженность симптомов мигрени уменьшается примерно на 20%, при приеме пропранолола – на 33%. Однако применение лизиноприла сопровождалось меньшим количеством побочных эффектов. При профилактическом приеме лизиноприла (10 мг ежедневно) снижались: частота и продолжительность приступов, интенсивность головной боли, дозы триптанов и анальгетиков. Частота побочных эффектов оставалась на уровне плацебо, за исключением кашля, потребовавшего отмены препарата примерно у 10% больных. Ингибиторы АПФ могут быть полезны для профилактики мигрени у пациентов с риском развития бронхоспазма, нарушениями сердечной проводимости, иными состояниями, при которых применение бета-адреноблокаторов противопоказано. В отличие от других профилактических средств (бета-адреноблокаторы, валпройевая кислота, антагонисты рецепторов 5-гидрокситриптамина, НПВП), ингибиторы АПФ проявляют значительно меньше побочных эффектов, и на фоне их приема не развивается сексуальная дисфункция.
Замедление процессов старения. В ходе клинических испытаний ингибиторы АПФ в несколько раз замедляли потерю мышечной силы и снижение скорости ходьбы у женщин пожилого возраста с артериальной гипертензией в сравнении с другими антигипертензивными препаратами или плацебо. Это подтверждает концепцию применения ингибиторов АПФ как антигипертензивных средств первого выбора, поскольку снижение скорости ходьбы и уменьшение мышечной силы у людей пожилого возраста являются прогностическими факторами заболеваемости и смертности, а также помещения в дома престарелых и госпитализации.
Профилактика и лечение атеросклероза. Иммуногистохимические исследования атеросклеротических бляшек в коронарных артериях человека показали, что в областях воспаления присутствуют источники тканевого АПФ и ангиотензина II. Ингибиторы АПФ с улучшенной способностью проникать в ткани сосудов благоприятно влияют на их функцию, замедляя развитие атеросклеротических повреждений. Их применение модулирует процессы воспаления в местах повреждений и прилегающих областях, стабилизирует бляшки, снижая риск их разрыва и последующих осложнений.
Снижение риска тромбозов. Применение ингибиторов АПФ сдвигает соотношение тканевого активатора плазминогена и ингибитора активатора плазминогена в сторону фибринолиза, тем самым снижая риск тромбоза. Кроме того, ингибиторы АПФ тормозят агрегацию тромбоцитов и высвобождение из них фактора роста, что способствует тромболизу. При этом антагонисты рецепторов ангиотензина II не обладают данным эффектом в такой же степени, как ингибиторы АПФ.
Безопасность применения
Ингибиторы АПФ проявляют незначительное количество побочных эффектов, среди которых наиболее распространенным является кашель, а наиболее серьезным — ангионевротический отек. Последний встречается крайне редко, но может представлять угрозу для жизни. Следует также соблюдать осторожность при применении ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности.
Заключение
Ингибиторы АПФ — первый класс препаратов, целенаправленно воздействующих на ренин-ангиотензиновую систему. Их созданию способствовало несовершенство ранних представителей антигипертензивных лекарственных средств, наиболее популярным из которых был клонидин. Центральный механизм действия этого препарата сопровождается рядом побочных эффектов, высоким риском гипертонических кризов и постоянной угрозой синдрома отмены.
И клонидин, и более безопасные альтернативные средства (диуретики, бета-адреноблокаторы) не всегда позволяют достичь целевых значений артериального давления, а также имеют ряд побочных эффектов и противопоказаний к применению. В отличие от них надежные и относительно безопасные ингибиторы АПФ можно применять значительно шире как в лечении артериальной гипертензии, так и других заболеваний, что подтверждается мировой практикой.
Инна Порохняк, провизор, канд. хим. наук
“Фармацевт Практик”, №6, 2005
