АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
К антибиотикам относят препараты, получаемые из бактерий или плесневых грибов, а также синтетическим путем. Пенициллины, цефалоспорины, ванкомицин, аминогликозиды, фторхинолоны и полипептидные антибиотики относятся к бактерицидным средствам; макролиды, тетрациклины, хлорамфеникол и сульфаниламиды – к бактериостатическим. Такое разделение является условным
Пенициллины
Пенициллин-G-подобные препараты: пенициллин G (бензилпенициллин), пенициллин V (феноксиметилпенициллин), прокаин пенициллин G, бензатин пенициллин G.
Пенициллиназоустойчивые пенициллины: диклоксациллин, клоксациллин, метициллин, нафциллин, оксациллин.
Ампициллиноподобные препараты: ампициллин (в том числе комбинации с сульбактамом), амоксициллин (в том числе комбинации с клавулановой кислотой), бакампициллин.
Пенициллины широкого спектра действия (антипсевдомонадные): азлоциллин, карбенициллин, мезлоциллин, пиперациллин (в том числе комбинации с тазобактамом), тикарциллин (в том числе комбинации с клавулановой кислотой).
Ингибируют жизненно важные для бактериальной клетки метаболические функции, а также активируют ферменты, разрушающие клеточную стенку. Пенициллиновые антибиотики действуют только на бактерии в стадии активного деления. Проникают в большинство тканей и жидкостей организма, причем проникающая способность повышается при наличии активного воспалительного процесса.
Первые представители пенициллиновых антибиотиков обладали высокой антибактериальной активностью, но инактивировались микроорганизмами, вырабатывающими фермент β-лактамазу (пенициллиназу), который расщепляет лактамный фрагмент молекулы. Совершенствование пенициллиновых антибиотиков происходило по двум основным направлениям: введение в химическую структуру защитных групп и создание комбинаций с ингибиторами пенициллиназы (клавулановая кислота, сульбактам). Расширить спектр активности позволило включение пенициллиназо-продуцирующих штаммов стафилококков, H. influenzae, Neisseria gonorrhoeae, Enterobacter spp., Serratia и Pseudomonas aeruginosa, а также многих штаммов Klebsiella.
Основной проблемой применения пенициллиновых антибиотиков является их высокая сенсибилизирующая активность — до 8% больных склонны к аллергическим реакциям. Другой проблемой является высокий уровень резистентности пневмококков и энтерококков к пенициллинам.
Цефалоспорины
- Цефалоспорины 1-го поколения: цефадроксил, цефазолин, цефалексин, цефалотин, цефапирин, цефрадин.
- Цефалоспорины 2-го поколения: лоракарбеф, цефаклор, цефамандол, цефметазол, цефоницид, цефотетан, цефокситин, цефпрозил, цефуроксим.
- Цефалоспорины 3-го поколения: цефепим, цефиксим, цефоперазон, цефотаксим, цефподоксим, цефтазидим, цефтибутен, цефтизоксим, цефтриаксон.
Препараты бактерицидного действия, активны в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий. По механизму действия и фармакокинетическим свойствам сходны с пенициллиновыми антибиотиками. Несмотря на то, что в структуре цефалоспоринов содержится β-лактамный фрагмент, они достаточно устойчивы к действию микробиологической β-лактамазы. Впрочем, такая устойчивость не является абсолютной.
Ввиду относительной безопасности и широкого спектра активности цефалоспорины применяются как для лечения, так и с целью антибиотикопрофилактики. Как правило, они предпочтительнее пенициллинов в лечении инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями.
Цефалоспорины реже, по сравнению с пенициллинами, вызывают аллергические реакции, хотя встречается перекрестная чувствительность (особенно если в анамнезе есть указания на аллергическую реакцию немедленного типа на пенициллиновый антибиотик). Применение любого препарата цефалоспоринового ряда может быть причиной псевдомембранозного колита в результате избыточного размножения в кишечнике анаэробного микроорганизма Clostridium difficile.
Другие β-лактамные антибиотики
Имипенем и меропенем применяют парентерально. Препараты обладают высокой антибактериальной активностью: спектр действия включает практически все грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы (аэробные и анаэробные). Исключение составляют метициллиноустойчивые штаммы стафилококков, большинство из которых резистентны к имипенему и меропенему.
Азтреонам применяют парентерально. Характеризуется высокой активностью в отношении грамотрицательных аэробных бактерий (включая P. aeruginosa). Неэффективен в отношении грамположительных микроорганизмов и анаэробов.
Клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам обладают слабой антибактериальной активностью, но ингибируют микробиологическую пенициллиназу. В сочетании с ампициллином, амоксициллином, тикарциллином или пиперациллином применяются для преодоления резистентности ряда возбудителей, включая пенициллиназо-продуцирующих стафилококков и H. influenzae.
Аминогликозиды
Амикацин, гентамицин, канамицин, неомицин, нетилмицин, стрептомицин, тобрамицин.
Представители этого класса активны только в отношении аэробных грамотрицательных палочек и стафилококков. Практически неэффективны в отношении стрептококков и анаэробов. В комбинации с пенициллином применяются при стафилококковых и стрептококковых инфекциях, а также при эндокардите энтерококковой этиологии.
Все аминогликозиды токсичны, в том числе обладают нефротоксичностью и ототоксичностью. Плохо всасываются при пероральном применении, поэтому при системных инфекциях их назначают парентерально (за исключением неомицина и канамицина).
Стрептомицин применяется в основном для лечения бруцеллеза, туляремии и чумы, а также в составе комбинированной терапии туберкулеза. Вследствие высокой токсичности неомицин и канамицин применяют только местно или перорально. Даже после наружного применения на обширных участках или поврежденной коже они могут абсорбироваться в кровоток с проявлением впоследствии токсичности. Другие аминогликозиды следует использовать только для лечения серьезных инфекций, вызванных грамотрицательными палочками.
Макролиды, линкомицин и клиндамицин
Азитромицин, кларитромицин, клиндамицин, линкомицин, эритромицин.
Группа препаратов, сходных по структуре и действию. Хорошо всасываются при пероральном приеме. Можно вводить парентерально (за исключением кларитромицина). Хорошо проникают в биологические жидкости, за исключением спинномозговой. Активны в отношении аэробных и анаэробных грамположительных кокков (за исключением энтерококка), а также грамотрицательных анаэробов. По эффективности и широте действия кларитромицин и азитромицин несколько превосходят эритромицин с существенно более длительным периодом полувыведения. Преимущество клиндамицина заключается в большей активности в отношении анаэробных бактерий, а также токсоплазм и пневмоцист (в составе комбинированной терапии). При этом клиндамицин чаще становится причиной серьезных осложнений (включая псевдомембранозный колит), чем его аналоги.
Тетрациклины
Демеклоциклин, доксициклин, миноциклин, окситетрациклин, тетрациклин.
Эффективны в отношении многих штаммов β-гемолитического и негемолитического стрептококка, грамотрицательных палочек, риккетсий, спирохет, микоплазм и хламидий. Тетрациклином не следует лечить инфекции, вызванные β-гемолитическим стрептококком группы А (резистентность достигает 25%), а также тяжелые стафилококковые инфекции. Тетрациклиновые антибиотики применяют в основном для лечения инфекций мочевых путей, риккетсиоза, хламидийной инфекции и микоплазмоза, обострений хронического бронхита, болезни Лайма, шигеллеза, бруцеллеза, а также в качестве альтернативы пенициллину при сифилисе, для химиопрофилактики при малярии. В настоящее время из тетрациклиновых антибиотиков наиболее широко применяется доксициклин благодаря его низкой стоимости, достаточно длительному действию и хорошей переносимости.
Все тетрациклины оказывают антиметаболическое действие, усиливая процессы расщепления белков в организме. Высокие уровни в крови приводят к острой жировой дегенерации печени со смертельным исходом, особенно у беременных. Нельзя применять тетрациклиновые антибиотики по истечении срока годности, поскольку активный ингредиент, деградируя, может вызвать синдром Фанкони (избыточное выведение с мочой глюкозы, гидрокарбонатов и фосфатов, мочевой кислоты, калия и натрия, а также некоторых аминокислот, ведущее к повреждению костной и почечной ткани).
Фторхинолоны
Грепафлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, спарфлоксацин, тровафлоксацин, ципрофлоксацин, эноксацин.
Оказывают бактерицидное действие вследствие ингибирования фермента ДНК-гиразы. Активны в отношении стафилококков, синегнойной палочки, Enterobacter spp., микоплазм и хламидий, а также некоторых стрептококков. За исключением тровафлоксацина, неэффективны в отношении анаэробов. Применяются для лечения инфекций мочевых путей, бактериального простатита и бактериальной диареи (за исключением псевдомембранозного колита), гонореи и шанкра. С успехом применяются для лечения вызванных чувствительными штаммами микроорганизмов пневмонии, инфекций кожи и мягких тканей, а также остеомиелита (кроме норфлоксацина). Офлоксацин можно применять для лечении хламидиоза.
Фторхинолоны достаточно хорошо переносятся, хотя при их применении существует опасность повреждения сухожилий (воспаление, разрыв ахиллова сухожилия), особенно у лиц пожилого возраста.
Полипептидные антибиотики
Бацитрацин, колистин (полимиксин Е), полимиксин В.
Вследствие высокой токсичности применяются только местно (инфекции уха, глаза, мочевого пузыря). Бацитрацин можно применять перорально для лечения колита, вызванного C. difficile.
Сульфаниламиды
Синтетические бактериостатические препараты. Спектром действия охватывает грамположительные и многие грамотрицательные микроорганизмы. Ингибируют размножение бактерий, выступая конкурентными ингибиторами п-аминобензойной кислоты в метаболическом цикле фолиевой кислоты.
Индивидуальные штаммы могут быть резистентными, а устойчивость к одному из сульфаниламидов означает устойчивость ко всем представителям этого класса. Проникают во все ткани и жидкости организма, но антибактериальное действие сульфаниламидов ингибируется в присутствии гноя. Применяются при инфекциях мочевых путей, нокардиозе, токсоплазмозе (в сочетании с пириметамином), для профилактики ревматической лихорадки и менингита, при язвенном колите (сульфасалазин), местно при ожогах (сульфадиазин серебра), при резистентной к хлорохину малярии, а также в сочетании с триметопримом.
Триметоприм-сульфаметоксазол (1:5) представляет собой фиксированную комбинацию двух препаратов. Ее прием ведет к соотношению компонентов 20:1 в крови и тканях с максимальной антибактериальной активностью. Оба препарата блокируют метаболический цикл фолиевой кислоты в бактериальной клетке и в сочетании намного более активны, чем по отдельности. Комбинация эффективна в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, но неэффективна в отношении анаэробов.
Синегнойная палочка, как правило, обладает устойчивостью к данной комбинации. Триметоприм/сульфаметоксазол применяют для лечения и профилактики инфекций мочевых путей у женщин, хронического бактериального простатита (однако излечение достигается только у немногих пациентов). Является препаратом выбора для лечения и профилактики пневмонии Pneumocystis carinii у больных СПИДом и раком. Комбинация эффективна при лечении тифозной лихорадки, особенно в случае непереносимости ампициллина и хлорамфеникола, при шигеллезе, диарее, вызванной энтеротоксигенной Esherichia coli, нокардиозе, воспалении среднего уха и обострениях хронического бронхита.
Другие антибиотики
Ванкомицин применяется при тяжелых инфекциях, вызванных грамположительными микроорганизмами, устойчивыми к пенициллинам и цефалоспоринам, а также при непереносимости препаратов этих групп. При лечении энтерококкового эндокардита можно применять совместно с аминогликозидом. Пероральная форма ванкомицина является препаратом выбора для лечения псевдомембранозного колита.
Спектиномицин обладает бактериостатическим эффектом и применяется только для лечения гонококковой инфекции при непереносимости цефтриаксона или фторхинолона.
Хлорамфеникол обладает широким спектром действия в отношении грамположительных и грамотрицательных кокков и палочек (включая анаэробные), риккетсий, микоплазм и хламидий. Может вызывать обратимое и необратимое угнетение костного мозга, в связи с чем его применение следует ограничить и использовать только при тяжелых инфекциях (тифозной лихорадке, сальмонеллезе, менингите и др.).
Метронидазол эффективен только в отношении простейших (Giardia lamblia, Entamoeba histolytica и Trichomonas vaginalis) и истинно анаэробных бактерий. Неэффективен в отношении аэробных или микроаэрофильных возбудителей. Применяется для лечения анаэробных инфекций брюшной полости и органов малого таза. Успешно применяется для лечения менингита, абсцесса мозга, эндокардита и септицемии, вызванных чувствительными анаэробными штаммами. Препарат выбора для лечения псевдомембранозного колита.
Нитрофурантоин применяется перорально для лечения или профилактики инфекций мочевых путей. Активен в отношении E. coli, Klebsiella и Enterobacter, стафилококков и энтерококков, но терапевтические концентрации достигаются только в моче. Противопоказан пациентам с почечной недостаточностью из-за риска развития серьезных токсических реакций.
Рифампин угнетает синтез РНК, ингибируя ДНК-зависимую РНК-полимеразу. Обладает чрезвычайно широким спектром действия, но из-за быстрого распространения устойчивых штаммов его применение ограничено лечением микобактериальных инфекций (в том числе туберкулеза в составе комбинированной терапии), пневмококкового менингита (в сочетании с ванкомицином), носительства менингококков, стафилоккового эндокардита и остеомиелита (в сочетании с пенициллиновым, цефалоспориновым антибиотиком или ванкомицином).
Выбор антибактериального препарата
Как правило, симптомы инфекционного заболевания указывают на его этиологию, однако в случае тяжелых инфекций для правильного выбора антибиотика необходим посев культур и определение чувствительности in vitro. В критических ситуациях показана эмпирическая терапия с предшествующим взятием образцы культур для посева.
Препараты, эффективные in vitro, как правило, клинически эффективны. Однако клиническая эффективность зависит и от других параметров: фармакокинетики (степень абсорбции, распределения в биологических жидкостях и тканях), межмедикаментозного взаимодействия и присутствия веществ, ингибирующих активность антибиотика, а также от состояния иммунной системы больного. На выбор антибактериального препарата влияют природа и тяжесть заболевания, токсичность препарата, гиперчувствительность и другие серьезные реакции в анамнезе, а также цена.
При многих инфекционных заболеваниях (в том числе пневмококковой пневмонии и инфекции мочевых путей) применение бактерицидных антибиотиков не дает преимуществ по сравнению с бактериостатическими. Однако бактерицидное действие может быть необходимым в случае недостаточности иммунных механизмов, например, при эндокардите, менингите, тяжелых стафилококковых инфекциях, а также у пациентов со сниженным количеством лейкоцитов в крови (нейтропенией).
Комбинации антибиотиков часто применяют при смешанных инфекциях, а также в отношении микроорганизмов, которые проявляют тенденцию к развитию резистентности при использовании монотерапии (например, возбудитель туберкулеза).
Читайте також: Чи вдасться подолати резистентність бактерій?
Ненадлежащее применение антибиотиков
Антибактериальные препараты часто применяют без достаточных на то оснований (например, при вирусных заболеваниях). Еще один пример ненадлежащего применения — лечение лихорадки, не связанной с бактериальной инфекцией. Ошибки лечения включают выбор неэффективного антибиотика, назначение недостаточных или чрезмерно высоких доз, использование неподходящего способа введения, длительное применение после того, как у микроорганизмов уже развилась устойчивость, применение при наличии серьезных токсических или аллергических реакций, попытки антибиотикотерапии с целью избежать хирургического вмешательства (например, дренажа локализованного очага инфекции или удаления инороднего тела), преждевременное прекращение антибиотикотерапии, использование неподходящих комбинаций антибактериальных препаратов.
Инна Порохняк, провизор, канд. хим. наук
“Фармацевт Практик” № 12, 2005, №1, 2006
