Биосимиляры и генерики: в чем разница?
Эксперты прогнозируют, что в ближайшие годы нас ждет революция биосимиляров. Относительно недорогие, они могут заменить на фармрынке целый ряд инновационных оригинальных биотехнологических препаратов, каждый из которых в свое время стал медицинским прорывом, однако из-за высокой цены остался малодоступен пациентам. При этом следует учесть, что разработка и регистрация биосимиляров требует от производителя значительно бóльших усилий и ресурсов, чем «обычных» генериков
Развитие биотехнологий в фармацевтической отрасли идет в ногу с прогрессом медицины, молекулярной биологии и генной инженерии. Моноклональные антитела, человеческие гормоны, факторы гемопоэза — эти и другие биомолекулы, полученные с помощью биотехнологических методов, открывают широчайшие перспективы для высокоэффективной таргетной терапии таких болезней, как рак, рассеянный склероз, ревматические и нейродегенеративные заболевания, псориаз, почечная недостаточность и т.д.
Однако научный поиск, разработка и испытание инновационных биотехнологических препаратов требуют грандиозных ресурсов — финансовых, технических, интеллектуальных. После выхода на рынок оригинальное лекарственное средство еще какое-то время находится под патентной защитой и компания-производитель в этот период старается компенсировать затраты и заработать. Естественно, такой препарат не может быть дешевым. Цены на одну дозу оригинального биотехнологического препарата могут составлять тысячи и даже десятки тысяч долларов. Из-за этого даже в развитых странах зачастую нет возможности обеспечить лекарством всех, кто в нем нуждается.
После истечения срока действия патента на оригинальный химиопрепарат на рынок выходят генерики — более доступные воспроизведенные копии. В отношении высокотехнологичных (биотехнологических) препаратов расширить доступ пациентов к лечению могут так называемые биосимиляры (biosimilars), или биоаналоги.
Как и генерики, биосимиляры должны быть дешевле оригинальных лекарственных средств хотя бы потому, что не требуют затрат на научный поиск. Но сделать биосимиляр непросто: здесь «не работает» копирование как в случае с генериками. Для создания биосимиляра нужны примерно те же ресурсы, та же научно-техническая и производственная база, что и у производителя оригинального биотехнологического препарата.
Почему биотехнологический препарат нельзя скопировать?
Химиопрепараты, как видно из названия, производят путем химического синтеза. Обычно это небольшие молекулы, хорошо охарактеризованные и с известной структурой. Каждая стадия их синтеза описана в соответствующем патенте. Общее число стадий невелико, процесс синтеза длится относительно недолго (например, несколько часов). Точно воспроизведя все стадии синтеза оригинального активного вещества, можно получить его точную химическую копию и, соответственно, генерический препарат. С помощью современных аналитических методов идентичность активных компонентов генерического и оригинального лекарственного средства может быть проверена на 100%. Подтверждение биоэквивалентности этих средств является достаточным основанием для признания возможности взаимозаменяемости препаратов.
Различия между генериками и биосимилярами часто объясняют на простом примере: содовая вода и вино. Рецептура первой может быть воспроизведена с такой точностью, что ни человек, ни аналитическая лаборатория не различат продукцию двух разных производителей. А вино? Разве могут два винзавода выпустить две абсолютно идентичные бутылки каберне? Конечно, нет, ведь на состав вина влияют год сбора урожая, погода, дрожжи, вызывающие брожение, температура хранения и еще множество факторов
Высокотехнологичные (биотехнологические) лекарственные средства получают с помощью генно-инженерных и гибридомных технологий, методов клеточной инженерии, инженерной энзимологии и инженерной иммунологии [1]. Обычно это макромолекулы — белки, пептиды, нуклеиновые кислоты, гликопротеины, которые, как правило, имеют сложную пространственную структуру, определяющую их биологическую активность, терапевтический эффект, способность сохранять стабильность и вызывать иммунные реакции. Пространственная структура зависит от особенностей технологического процесса: так, два идентичных по аминокислотной последовательности белка в разных условиях могут свернуться по-разному, и свойства их в этом случае будут также различаться.
Читайте также: Атака «клонов»: терапия моноклональными антителами
Основная особенность производства биотехнологических препаратов — обязательное участие живых клеток-продуцентов (бактерий, дрожжей, эукариотических клеток). Это усложняет и замедляет процесс по сравнению с химическим производством. Например, биотехнологическое получение инсулина длится 6 мес, а производство рекомбинантных моноклональных антител — до 9 мес.
Получение биотехнологических препаратов — многоэтапный процесс. Схема получения рекомбинантных белков включает такие стадии [2]:
- Подготовка ДНК-конструкции (вектора), кодирующей аминокислотную последовательность заданного белка.
- Выбор организма-продуцента.
- Введение ДНК-конструкции в геном продуцента (трансформация).
- Отбор клеток, в которых произошло встраивание вектора в геном и выделение специализированной клеточной линии.
- Культивирование клеток в специально подобранной питательной среде, где накапливаются продукты их жизнедеятельности, в том числе белок, закодированный векторной ДНК.
- Выделение заданного белка из питательной среды и его очистка.
- Создание условий для формирования пространственной структуры, которая обеспечит высокую активность и другие необходимые свойства заданного белка.
- Очистка и концентрация полученного белка.
- Изготовление лекарственной формы.
Малейшие изменения, которые произошли в клеточной линии, условиях культивирования или составе сред, — и что-то может пойти не так: полученные продукты будут гетерогенными, неактивными, обладать повышенной иммуногенностью и т.д. Поэтому производственный процесс должен включать многоуровневую систему контроля как конечного, так и промежуточных продуктов.
Каждая созданная линия рекомбинантных клеток уникальна. Получить точную копию биопрепарата, используя другую линию, невозможно. Однако можно получить аналог биопрепарата — подобный по эффективности, безопасности и качеству. Такой аналог и называют биосимиляром.
Биосимиляры vs оригинальные биопрепараты
Что общего у биосимиляров и референтных биотехнологических препаратов?
- одинаковая молекула (аминокислотная или нуклеотидная последовательность, молекулярная масса);
- одинаковое происхождение (биотехнологический процесс).
Чем различаются биосимиляры и референтные биотехнологические препараты?
- разные штаммы живых клеток;
- разные питательные среды;
- разные технологические циклы производства;
- разные способы очистки заданной молекулы [2].
Проблема производства биосимиляра состоит в том, что у его производителя нет доступа к данным об оригинальном биотехнологическом препарате, линиям клеток-продуцентов, важнейшим промежуточным продуктам, референтным стандартам, комплексным и поэтапным методам анализа продукции, эталонным образцам качества оригинального препарата.
Производителю биосимиляра приходится разрабатывать и патентовать собственную технологию получения рекомбинантной ДНК, линию клеток, питательную среду и др. Кроме того, что это сложно и долго, высока вероятность того, что в итоге эффективность и безопасность биосимиляра и референтного биотехнологического препарата не будут подобны [2].
При использовании биосимиляров нередко проблемой является их иммуногенность — способность вызывать иммунный ответ. Ее невозможно предсказать с помощью химического или структурного анализа, при этом на нее могут влиять такие технологические моменты, как наличие примесей в конечном продукте, структурные изменения в результате производственного процесса или хранения. Основным следствием повышенной иммуногенности является недостаточная эффективность биосимиляра.
Как доказать, что биосимиляр не хуже оригинала?
После разработки технологического процесса биосимиляр проходит целый ряд доклинических испытаний на культурах клеток и лабораторных животных (для генериков этот этап не обязателен). Затем следуют клинические испытания биосимиляров с большим числом изучаемых параметров: фармакокинетика, эффективность, безопасность и иммуногенность препарата.
Испытания биосимиляров обходятся производителю дороже, чем испытания «обычного» генерического лекарственного средства, в связи с большим объемом проводимых исследований, а также из-за высокой стоимости референтного оригинального лекарственного средства.
Читайте также: Как «работают» Т-лимфоциты и что делать, если они не справляются?
В результате биосимиляры выводятся на рынок дольше, чем генерики, но быстрее оригинальных биопрепаратов. К тому же разработка компанией каждого последующего биосимиляра упрощается по сравнению с предыдущим, поскольку в ней применяют уже наработанные технологии. Эти же технологии впоследствии можно использовать при создании собственных оригинальных биотехнологических препаратов.
В настоящее время регуляторная база регистрации биосимиляров в Украине гармонизирована с европейским законодательством. В 2013–2014 гг. Государственный экспертный центр МЗ Украины разработал и утвердил нормативные документы, регулирующие фармацевтическую разработку, определение качества и стабильности биотехнологических продуктов, принципы доклинического и клинического изучения биосимиляров [3].
Татьяна Ткаченко, канд. биол. наук
Литература
- Наказ МОЗ України від 04.01.2013 р. № 3 «Про внесення змін до наказу Міністерства охорони здоров’я України від 26 серпня 2005 року № 426 та визнання такими, що втратили чинність, деяких наказів Міністерства охорони здоров’я України з питань реєстрації лікарських засобів»
- Бездетко Н.В. Биосимиляры аналогов инсулина: что необходимо знать клиницисту // Укр. мед. часопис. – 2016. – № 1 (111).
- МОЗ України: Настанови СТ-Н МОЗУ 42-8.1:2013, СТ-Н МОЗУ 42-8.2:2013, СТ-Н МОЗУ 42-8.3:2013, СТ-Н МОЗУ 42-8.4:2013.
“Фармацевт Практик” #3′ 2018
