Державна фармакопея України – погляд у майбутнє
Наказом МОЗ України від 8 грудня 2015 р. № 830 з 1 січня 2016 р. введено в дію ІІ видання Державної Фармакопеї України (ДФУ). 15 квітня 2016 року у Києві пройшла Міжнародна конференція «Друге видання державної Фармакопеї України — погляд у майбутнє», організована ДП «Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів» (Фармцентр) за підтримки Державної служби України з лікарських засобів (Держлікслужба) та Міністерства охорони здоров’я України (МОЗ). В роботі конференції взяли участь представники регуляторних органів, фармацевтичних підприємств та лабораторій, що здійснюють контроль якості лікарських засобів (ЛЗ). До роботи долучилися колеги, які працюють над міжнародною, європейською та американською фармакопеями, а також представники регуляторних органів Казахстану, Білорусі, Таджикистану, Узбекистану
Учасників конференції привітав Тарас Лясковський, в.о. начальника Управління фармацевтичної діяльності та якості фармацевтичної продукції МОЗ України, який зазначив, що ДФУ, яка є «конституцією якості лікарських засобів», має пріоритетне значення при розробці Національної політики щодо забезпечення ЛЗ. ДФУ вже 16 років, за цей час Україна пройшла довгий складний шлях, наблизившись до міжнародних стандартів у сфері обороту та контролю якості ЛЗ. Всі ЛЗ, які виробляються в Україні або імпортуються з-за кордону, мають відповідати ДФУ в питаннях якості, інакше їх зареєстрація неможлива.
Ірина Суворова, начальник Управління контролю якості ЛЗ Держлікслужби, заступник голови комісії з реорганізації, зазначила, що «Друге видання ДФУ – досягнення всієї фармацевтичної галузі України». У 2013 році Україна приєдналась до Конвенції про розробку Європейської Фармакопеї (ЄФ) та стала членом Європейської фармакопейної комісії з правом голосу. Це забезпечило повноцінну участь вітчизняних регуляторних органів у розробці європейських стандартів якості ЛЗ та зміцнило співпрацю з європейськими країнами. В 2011 р підписано меморандум про взаєморозуміння з Фармакопейною конвенцією США (United States Pharmacopoeia – USP). Ірина Суворова зазначила, що Центральна лабораторія по аналізу якості ЛЗ і медичної продукції, як референтна лабораторія Держлікслужби, з 2012 р входить в Загальноєвропейську мережу офіційних лабораторій по контролю якості ЛЗ на правах асоційованого члена, атестована Європейським директораnом з якості ЛЗ (EDQM) та прекваліфікована ВООЗ. В 2016 р прекваліфікацію ВООЗ одержали також науково-дослідна лабораторія по контролю якості ЛЗ Інституту громадського здоров’я ім. О.М. Марзєєва НАМН України та лабораторія фармацевтичного аналізу Державного експертного центру МОЗ України.
Віктор Чумак, віце-президент Об’єднання організації роботодавців медичної та мікробіологічної промисловості України, зазначив: «Україна експортує ЛЗ в 68 країн, ми дійсно «прорубили вікно» на ринок ЄС та США. Багато в чому – завдяки Фармцентру». Втім він наголосив на важливому аспекті якості ЛЗ: «Якість ЛЗ з точки зору Закону «Про лікарські засоби» – це не тільки відповідність ДФУ, але й здатність задовольнити споживача. В першому питанні в нас колосальні успіхи, в другому – складніше». Так, наприклад, в Україні зареєстровано більше 60 препаратів диклофенаку, які відповідають вимогам ДФУ. Але при аналізі на біоеквівалентність більшість із них дуже далекі від оригінального препарату. Треба переходити на новий рівень: вливатися в ЄС не формально, але й по процедурам,» – зазначив В.Чумак.
Про створення, особливості, проблеми та перспективи розвитку ДФУ докладно розповів Олександр Гризодуб, директор ДП «Фармакопейний центр», науковий керівник проекту «ДФУ». З того моменту, як 29 грудня 1997 р Україна стала спостерігачем в ЄФ і взяла курс на постійне членство в ЄФ, почалася розробка ДФУ, гармонізованої з ЄФ. ДФУ встановлює мінімальний рівень якості ЛЗ, який держава гарантує своїм громадянам. Однак вимоги ДФУ мають бути доступні фармпідприємствам, інакше вони перетворяться в декларацію про наміри. Статус спостерігача ЄФ відкрив доступ до текстів ЄФ, які Україна має право, але не зобов’язана включати до ДФУ. Це дозволяло вводити в ДФУ вимоги, які фармпідприємства могли виконати на етапі переходу до GMP. При цьому відсутність GMP на підприємствах в якійсь мірі компенсувалася підвищенням вимог до якості ЛС.
Базовими принципами при розробці ДФУ є: гармонізація з ЄФ; урахування національних особливостей фармгалузі; рівень розвитку фармпромисловості; кожен том ДФУ разом із попередніми томами утворює несуперечливу та самодостатню нормативну базу; ДФУ спирається на власну систему фармакопейних стандартних зразків (ФСЗ); ДФУ розвиває зв’язок з користувачами. Напрямки розробки ДФУ: розробка текстів; розвиток системи національних ФСЗ; розвиток програми професійного тестування лабораторій контролю якості; метрологічне забезпечення.
Монографії ДФУ спираються на використання як національних, так і європейських ФСЗ. Європейські ФСЗ застосовані тільки до монографій, які прописані з ЄФ. Через те, що в ЄФ відсутні монографії на готові лікарські засоби (ГЛЗ), застосування ФСЗ ГЛЗ користувач повинен обґрунтовувати сам. Деякі Європейські ФСЗ відсутні взагалі, а ті що є – задорогі для українського користувача. В деяких монографіях можуть використовуватися ФСЗ фармакопеї США та Великобританії. Фармцентр активно розвиває національну систему ФСЗ. Зараз банк ФСЗ містить понад 650 найменувань, які атестуються Фармцентром як первинні ФСЗ та гармонізовані з ФСЗ ЄФ. Підприємства для контролю якості використовують робочі стандартні зразки (РСЗ), які атестують по ФСЗ.
Фармцентр розробив власну концепцію програми професійного тестування – процедури зовнішньої незалежної оцінки технічної компетентності випробувальних лабораторій. Концепція враховує методичні та організаційні особливості роботи лабораторій контролю якості лікарських засобів в Україні. В рамках концепції визначені критерії вибору методів тестування, тестових зразків, підходи до атестації зразків та критерії оцінювання результатів учасників. Основним критерієм вибору методу тестування є надання можливості лабораторіям взяти участь в тестуванні, незалежно від рівня та області акредитації. Програма передбачає зворотній зв’язок та корегування дій лабораторій. Ще один важливий напрямок роботи Фармцентру – розробка стандартизованих процедур валідації аналітичних методик.
ДФУ 1-го видання (ДФУ 1), яка діяла з 2001 по 2015 рр, було створено в наступних умовах: виробництво, контроль якості та дистрибуція ЛЗ не відповідали вимогам належних практик; для імпортних ЛЗ вимоги виробництва згідно GMP також не були обов’язковими; рівень оснащення багатьох підприємств не давав можливості проводити належний контроль якості; більшість субстанцій для виробництва вітчизняних ЛЗ імпортувалася, їх необхідно було перевіряти в державних лабораторіях та створювати в ДФУ монографії на субстанції; через те що вимоги GMP не працювали, висувалися додаткові вимоги до якості субстанцій. Через це на перехідному етапі було використано змішаний формат: загальні та окремі статті ДФУ 1 побудовані з двох частин, запозиченої з ЄФ та національної, які мають однакову силу та не суперечать одна одній. Деякі статті містили лише національну частину.
В ДФУ 1 відсутні монографії на рослинну лікарську сировину (РЛС), по яких і зараз залишається багато питань, зокрема через те, що медичне застосування багатьох видів РЛС відрізняється в Україні та ЄФ. З 2008 року у тісній співпраці з НФАУ розпочато включення до ДФУ монографій на РЛС.
Монографії на готові ЛЗ (ГЛЗ) в ЄФ відсутні. Фармцентр розпочав їх розробку на основі монографій на субстанції, але такий підхід виявився недосконалим. Тепер, після підписання відповідних угод, Фармцентр може використовувати в роботі могорафії на ГЛЗ фармакопей США та Великобританії.
Досі не вирішено проблем зі створенням монографій на готові гомеопатичні препарати. Як контролювати якість засобів, для яких відсутні моделі якості, не можливо контролювати домішки, продукти розкладу, розчинення та ін. – все що є звичайним для алопатичних ЛЗ?
Нагальною є також потреба у створенні концепції контролю якості екстемпоральних ЛЗ. Після появи на ринку великої кількості недорогих генериків, роль екстемпоральних ліків зменшилась, їх доля в загальному обсязі фармпродукції впала. На деякий час вони випали з фармакопейного процесу, але наразі знов набули актуальності.
ДФУ 1 стала наріжним каменем всієї системи стандартизації в Україні. ДФУ стала обов’язковим учбовим посібником для фармацевтичних вишів, створила українську фармакопейну мову, якої раніше не існувало, установила європейські стандарти якості ЛЗ та зробила свій внесок до вступу України до Європейського Союзу.
ДФУ 2-го видання (ДФУ 2) вступила в дію 1 січня 2016 р. Її розробка відбувалась за зовсім інших умов. З 2013 р Україна стала повноправним членом ЄФ, тому вимоги європейських частин статей мають обов’язковий, а національні – лише рекомендаційний характер. Імпортні ЛЗ, які не відповідають вимогам ЄФ не повинні постачатися в Україну. Вимоги належних практик обов’язкові в Україні, та більшість фармпідприємств відповідають їм. Наявність GMP на підприємствах зробила не потрібним контроль субстанцій державою – контроль здійснюється на підприємствах. Через це багато вимог національних статей, які перейшли в ДФУ 1 ще з фармакопеї СРСР, були вилучені.
В ДФУ 2 ввійшли майже всі загальні статті ЄФ, а також статті по біологічних тестах, зокрема плазмі крові, факторам крові, імуноглобулінам. Розширено кількість національних статей та національних розділів у монографіях на ЛРС. Втім, кілька розділів ДФУ 2 містить значно менше статей, ніж ЄФ: в цих випадках в Україні не здійснюється контроль якості, а препарати надходять із сертифікатами виробника. Йдеться про радіофармпрепарати, вакцини, гомеопатичні препарати.
В ЄФ більше 1600 монографій на субстанції, та їх кількість постійно зростає. Фармцентр не може забезпечити їх своєчасний переклад та актуалізацію. Тому є пропозиція в найближчому майбутньому перейти на пряму дію монографій ЄФ на субстанції англійською мовою, хоча це потребує вирішення низки юридичних питань. Тоді Фармцентр зможе зосередитися на розробці загальних статей, тому що вони є основою системи стандартизації та контролю якості ЛЗ, а також національних текстів. Така практика є нормальною для деяких країн ЄС, наприклад, Франції.
Загальний обсяг ІІ видання ДФУ перевищує 2000 сторінок, тому її видано в 3 томах. Перший том ДФУ містить усі загальні статті з методів контролю, реактиви, контейнери, загальні тексти, загальні статті на дозовані лікарські форми, загальні монографії. Другий том ДФУ присвячений монографіям на субстанції, третій — охоплює вакцини, імуносироватки, шовний матеріал, монографії на лікарську рослинну сировину, готові лікарські засоби, гомеопатію, лікарські засоби, виготовлені в умовах аптек та дієтичні добавки.
Сьогодні пріоритетними напрямками розвитку ДФУ є розробка: монографій на ГЛЗ; вимог до ЛРС; концепції якості та вимог до екстемпоральних ЛЗ, дієтичних добавок, медичної косметики, виробів медичного призначення; стандартних зразків; інформаційних матеріалів. Так, щойно видано наукову монографію «Стандартизовані процедури валідації методик контролю якості ЛЗ».
Про призначення та розробку Міжнародної фармакопеї (МФ) розповів представник ВООЗ, один з розробників документу, Герберт Шмидт (Herbert Schmidt). МФ – збірник офіційних керівних документів ВОЗ, що дозволяють забезпечити належну якість лікарських речовин і ЛЗ у світі. Міжнародна Фармакопея видається в якості рекомендації, її мета – досягнення єдності при специфікації якості для обраних фармацевтичних препаратів, допоміжних речовин і дозованих форм у всьому світі. В МФ перевагу надано лікарських засобам, які широко застосовуються в світі, а також таким, що э важливими для здійснення програм ВООЗ. Наразі діє 5-е видання МФ, воно доступне безкоштовно для всіх країн-членів ВООЗ, кожен може роздрукувати його з інтернету. До кінця року готується 6-е видання МФ, в якому буде оновлено низку статей. Так, наприклад, після кількох випадків отруєння сиропами декстрометорфану виробництва Пакістану та Парагваю через великий вміст в них левометорфану (10-23%%), ВООЗ пропонує використання іншої методики перевірки наявності останнього. Також Г.Шмідт відмітив, що під егідою ВООЗ група міжнародних експертів розробляє принципи Належної фармакопейної практики (GPhP).
Ульріх Роуз (Ulrich Rose), заступник голови депаратаменту Європейської фармакопеї Європейського директорату з якості ЛЗ (European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare — EDQM), презентував систему створення ЄФ. ЄФ було засновано в 1964 р. Вона узгоджена з положеннями МФ та конкретизує їх стосовно особливостей Європейського регіону. ЄФ потребує постійного оновлення через зміни в регуляторній сфері, наукові та технічні досягнення, поява нових ризиків для громадського здоров’я, процесів глобалізації та ін. Над ЄФ наразі працюють 20 експертних та 45 робочих груп. Всі рішення приймає Комісія ЄФ – орган одностайного рішення, який збирається тричі на рік. На зустрічах мають бути присутні делегації всіх 38 країн учасниць, зокрема України, – обов’язково, делегації країн–спостерігачів – за бажанням. На сайті EDQM публікуються всі проекти змін в ЄФ: тексти, які запропоновано додати, змінити або вилучити. Рішення може бути прийняти лише за умов одностайної підтримки. З 2012 р. Комісія ЄФ переглянула свою стратегію та почала розробку монографій на ГЛЗ. Наразі відбувається активне оновлення та створення нових загальних методів, переглядаються аналітичні методики, введено розділ з хімічної візуалізації. В ЄФ впроваджується нове керівництво з елементних домішок ICH Q3D, яке стане обов’язковим в 2018 р. ЄФ разом з американською, японською та міжнародною є членом Фармакопейної дискусійної групи (Pharmacopoeial Discussion Group — PDG) – неформальної структури, яка працює над гармонізацією фармакопей, а також розробкою GPhP.
Американську фармакопею представляв Кевін Мур (Kevin T. Moor), менеджер фармакопейної гармонізації наукового Департаменту USP. USP – найстаріша з опублікованих фармакопей – вперше була надрукована в 1820 р. Це єдина приватна, добровільна, незалежна фармакопея, яка офіційно визнана урядом США з 1906 р. Їі стандарти застосовує Агенція з контролю лікарських засобів та продуктів харчування (FDA). Наразі в USP 5900 монографій, які постійно модернізуються. Удосконалення USP передбачає насамперед виключення неефективних та оновлення застарілих методик; виключення з методик отруйних речовин; заміна неспецифічних методів специфічними та ін.; глобальна гармонізація стандартів якості шляхом співробітництва з МФ та іншими фармакопеями.
Нагадаємо, що в 2011 році було підписано українсько-американський Меморандум про взаєморозуміння з Фармакопейною Конвенцією США щодо співпраці у сфері стандартів якості ЛЗ. Між Фармцентром та USP відбувається обмін науковими кадрами. Співробітники Фармцентра працюють в експертних групах USP та EDQM, беруть участь в тренінгових програмах USP.
Підсумовуючи доповіді, треба зазначити, що поглиблення співпраці України з провідними фармакопеями світу дозволяє визначати основні напрямки розробки ДФУ, гармонізувати державні стандарти якості ЛЗ з європейськими, заощадити власні ресурси шляхом адаптації існуючих стандартів ЄС та США.
Цікавим блоком конференції стали доповіді колег з Казахстану, Білорусі, Таджикистану та Узбекистану.
Про принципи створення Державної фармакопеї Республіки Казахстан (ДФРК) розповіла Ардак Тулегенова, директор Фармакопейного центру РК. Зокрема вона зазначила, що з 2004 р. важливим кроком у розвитку контролю якості ЛЗ стало визнання провідних фармакопей світу. Застосування стандартів цих фармакопей здійснюється у відповідності до прийнятого рівню пріоритетності. Перший рівень пріоритетності відводиться національним текстам, при відсутності таких використовують монографії ЄФ. Британська фармакопея та USP мають третій рівень значимості. В грудні 2015 р було опубліковано том 1 ДВРК 2-ого видання.
З 2006 р курс на створення Державної фармакопеї взяла Республіка Беларусь, зазначив Сергій Марченко, заступник начальника лабораторії фармакопейного та фармацевтичного аналізу Центру експертизи та випробувань в охороні здоров’я Беларусі. З 2007 р. Беларусь має статус спостерігача ЄФ. 1-е видання Дежавної фармакопеї Республіки Беларусь (ДФРБ) в 3 томах введено в дію в 2007-2009 р.р. Її тексти гармонізовані з вимогами ЄФ. 2-е видання ДФРБ (том 1 вийшов в 2013 р., том 2 заплановано на 2016 р.) містить оновлені та нові статті, переважно засновані на вимогах ЄФ. Так, серед загальних статей ДФРБ 361 позичено з ЄФ, 20 національних. Серед монографій на субстанції 587 – з ЄФ, 23 національних.
Систему стандартизації ЛЗ в Республіці Таджикистан презентував Махмадалі Давлатов, заступник начальника Служби державного нагляду за фармацевтичною діяльністю. Про фармацевтичний ринок, впровадження на підприємствах стандартів GMP та досягнення в забезпеченні якості ЛЗ в Республіці Узбекистан розповів Еркин Назаров, директор Наукового центру стандартизації ЛЗ.
Продовжили конференцію доповіді по основних напрямках розвитку ДФУ, проблемах, які виникають, та шляхах їх вирішення. Серед обговорюваних тем: міжнародне співробітництво Фармцентру в сфері розробки монографій на ГЛЗ; розвиток системи фармакопейних стандартних зразків ДФУ та метрологічне забезпечення якості результатів аналізу; особливості фармакопейної стандартизації ЛРС, зокрема експериментальна підтримка розробки монографій на ЛРС; концепція забезпечення якості екстемпоральних ЛЗ та дієтичних добавок; розвиток програми професійного тестування. Також розглядалася роль ДФУ для фармацевтичного ринку України, розвитку техніко-аналітичної основи GMP, а також у забезпеченні безпеки, ефективності та фармацевтичної якості ЛЗ в цілому. Заключне слово на конференції мав Віктор Георгієвський, член-кор. НАН України, засновник школи стандартизації та контролю якості ДЗ в Україні, розробник пакету нормативних документів з регламентації якості ліків та першої ДФУ, гармонізованої з Європейською Фармакопеєю, керівник проекту «ДФУ» 1998-2005 рр та Програми «Стандартизація ЛЗ України» 1996-2006 рр.
Фото: Євген Чорний
