Эволюция лечения боли и воспаления
Феликс Хоффман
Поиск методов борьбы с болью и одной из основных ее причин — воспалительными процессами — человечество ведет на протяжении всей своей истории. Однако переворот в этой области произошел лишь после того, как в 1893 г. немецкий химик Феликс Хоффман разработал технологию получения ацетилсалициловой кислоты — первого лекарственного средства из обширной ныне группы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), наиболее востребованных в клинической практике
Между пользой и риском
За последнее столетие появились десятки НПВП, и в настоящее время эта группа насчитывает более 100 препаратов. Благодаря уникальной комбинации фармакологических свойств НПВП относятся к числу важнейших «симптоматических» лекарственных средств, применяемых как при ревматических (артрит), так и многих других заболеваниях: остеохондрозе, остеоартрозе, миозите, травматических повреждениях опорно-двигательного аппарата, невралгии и люмбаго, головной и зубной боли, дисменорее, а также при лихорадке и послеоперационной боли. На НПВП ежегодно выписывают сотни миллионов рецептов и продают огромное количество безрецептурных препаратов этой группы.
В то же время широкое их использование, в том числе для самолечения, и высокая частота побочных эффектов, отмечаемых даже при кратковременном приеме НПВП в невысоких дозах, стали серьезной медико-социальной проблемой. Во всем мире с каждым годом увеличивается число госпитализаций и смертей вследствие осложнений терапии стандартными НПВП. В Украине побочные эффекты со стороны пищеварительного тракта — гастропатии — регистрируют у более чем 54,5% лиц, принимающих НПВП, а у 15% больных их прием чреват тяжелыми, потенциально смертельными осложнениями. Кроме того, НПВП могут вызывать аллергические и гематологические реакции, осложнения со стороны центральной нервной системы, печени, почек. Риск развития побочных эффектов при НПВП-терапии у лиц пожилого возраста особенно высок, а ведь именно они, как правило, нуждаются в ежедневном длительном приеме противовоспалительных средств. Перечисленные проблемы обусловили необходимость проведения научных исследований, направленных на повышение безопасности НПВП-терапии. Важнейшую роль на пути к этой цели сыграло описание фундаментальных механизмов действия препаратов этой группы.
Два изофермента — два эффекта
В 1971 г. группе ученых из Великобритании во главе с Джоном Вэйном удалось раскрыть основной механизм действия НПВП, заключающийся в ингибировании активности циклооксигеназы (ЦОГ). ЦОГ — фермент, регулирующий синтез простагландинов из арахидоновой кислоты. Простагландины — важнейшие медиаторы воспаления, боли и лихорадки. Вэйн выдвинул гипотезу о том, что именно антипростагландиновая активность лежит в основе противовоспалительного, жаропонижающего и анальгезирующего действия НПВП. Поскольку простагландины играют важную роль в защите клеток слизистой оболочки желудка от повреждений, развитие гастропатий является характерным побочным эффектом, возникающим в процессе лечения НПВП.
В начале 90-х годов ХХ века был сделан еще один важный шаг на пути совершенствования противовоспалительной терапии. Речь идет об открытии двух изоформ ЦОГ: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 является конститутивным ферментом, то есть синтезируется под влиянием физиологических стимулов и присутствует в клетках постоянно. Он катализирует синтез простагландинов, простациклина и тромбоксана, регулирующих тонус сосудов и интенсивность микроциркуляции, деление клеток слизистой оболочки пищеварительного тракта, выделительную функцию почек и др. ЦОГ-2 — индуцированная изоформа. В норме ЦОГ-2 отсутствует в большинстве тканей и экспрессируется под влиянием провоспалительных цитокинов.
В 1994 г. Вэйн высказал предположение, согласно которому противовоспалительное, обезболивающее и жаропонижающее действие НПВП обусловлено их способностью ингибировать ЦОГ-2, в то время как наиболее часто встречающиеся побочные эффекты связаны с подавлением активности ЦОГ-1. Открытие изоформ ЦОГ позволило объяснить токсичность (прежде всего, в отношении пищеварительного тракта) стандартных НПВП, подавляющих активность обеих изоформ ЦОГ, то есть являющихся неселективными ингибиторами. Кроме того, открытие изоферментов ЦОГ создало теоретические предпосылки для разработки новых НПВП, селективно ингибирующих ЦОГ-2 и, обладающих поэтому более низкой гастроэнтерологической токсичностью, чем стандартные НПВП.
Существующие НПВП в различной степени способны ингибировать обе формы ЦОГ. В соответствии с активностью в отношении изоферментов ЦОГ НПВП классифицируют на неселективные ингибиторы ЦОГ (пироксикам, индометацин, ибупрофен, диклофенак и др.), селективные ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид), специфические ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы). В последнее время появились данные о существовании ЦОГ-3 — еще одной изоформы, которая может быть точкой приложения анальгетиков ацетаминофена и метамизола натрия. ЦОГ-3, преимущественно локализующаяся в клетках коры головного мозга, играет определенную роль в механизме развития боли и лихорадки, однако не принимает участия в развитии воспаления, что объясняет отсутствие у вышеупомянутых средств противовоспалительных свойств и нетипичность гастропатий как побочного действия.
Повышая селективность
В последнее десятилетие эволюция НПВП шла по пути создания лекарственных средств, преимущественно угнетающих ЦОГ-2. Результаты многочисленных широкомасштабных контролируемых исследований, а также большой опыт применения селективных ингибиторов ЦОГ-2 в клинической практике свидетельствует о том, что основная задача, которая ставилась при их разработке, решена весьма успешно. В большинстве случаев как селективные, так и специфические ингибиторы ЦОГ-2 не уступают по эффективности стандартным НПВП, однако реже вызывают тяжелые гастроэнтерологические осложнения.
Среди селективных ингибиторов ЦОГ-2 широкое применение нашли нимесулид и мелоксикам. Нимесулид, разработанный в 1985 г., до сих пор широко применяется во многих странах мира. Его назначают при ревматоидном артрите, остеоартрите, остеоартрозе, бурсите, миозите, гинекологических и отоларингологических заболеваниях, а также при лихорадке различного генеза.
К хорошо изученным, эффективным и безопасным НПВП, селективным в отношении ЦОГ-2, относится мелоксикам. Препарат зарегистрирован практически во всех развитых странах мира, ежегодно его принимают более 30 млн пациентов. Это определяется его эффективностью и более высокой безопасностью по сравнению со стандартными НПВП не только в отношении побочных эффектов со стороны пищеварительного тракта, но и нарушения функции почек, агрегации тромбоцитов и негативного действия на хрящ. Благодаря таким свойствам мелоксикам является препаратом выбора при воспалительных и дегенеративных заболеваниях суставов, а также при ревматоидном артрите.
Вместе с тем, далеко не все проблемы безопасности ингибиторов ЦОГ-2 можно считать решенными. В настоящее время специалисты активно обсуждают вопрос о возможном риске, связанном с применением специфических ингибиторов ЦОГ-2. Причиной послужило то, что в связи с высокой частотой тромбоэмболических осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы «Merck & Co» объявила о прекращении производства и продажи препарата, действующим веществом которого является рофекоксиб — специфический ингибитор ЦОГ-2. Можно предположить, что высокоселективная блокада ЦОГ-2 сопряжена с более высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, чем подавление активности обоих изоферментов. В качестве причины таких осложнений рассматривают угнетение синтеза простациклина в эндотелии, тогда как продукция тромбоксана не снижается и тромбоксан-зависимые процессы, ведущие к повышенному тромбообразованию, начинают преобладать. Поэтому пациентам, склонным к тромбозам, а также имеющим указания в анамнезе на инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения следует с осторожностью назначать специфические ингибиторы ЦОГ-2.
В заключение необходимо отметить, что лечение боли и воспаления продолжает оставаться трудным разделом фармакотерапии. Вместе с тем, корректная оценка факторов риска развития побочных эффектов, а также широкое использование селективных ингибиторов ЦОГ-2 (нимесулида, мелоксикама) позволяет существенно повысить безопасность лечения боли и воспалительных процессов.
