Лікарські засобиНаука

КАНДИДАТ В «БАГАТОЦІЛЬОВІ» НОСІЇ

Пошук нових носіїв для адресної доставки лікарських засобів (ЛЗ) залишається актуальним, адже такий спосіб фармакотерапії є вельми ефективним, а «ідеальних» носіїв не існує, оскільки кожен з них у конкретному випадку має відповідати цілій низці вимог, пов’язаних перш за все з розміром молекул, фізико-хімічними властивостями тієї активної речовини, що підлягає доставці, та деякими іншими факторами

Модифіковані форми графену

Нині в медицині відомо багато різноманітних носіїв, серед яких можна згадати магнітні часточки, вуглецеві нанотрубки, ліпосоми, біополімери, фулерени тощо, кожен з який має свої переваги й недоліки. Але, коли 2004 р. було відкрито графен — двомірний матеріал з одноатомного шару вуглецю (авторам цього відкриття у 2010 р. було присуджено Нобелевську премію з фізики), вчені різних країн активно розпочали дослідження його унікальних властивостей для можливості використання у багатьох сферах діяльності людини, в тому числі й у медицині, зокрема фармакології — як носія ЛЗ.

За даними експериментальних досліджень було виявлено, що на поверхні однієї лусочки графену можна розмістити таку кількість молекул ЛЗ, маса яких може вдвічі перевищувати таку найбільш потенційного носія [1]. Однак у первозданному вигляді графен є гідрофобною речовиною, тому для використання у фармакотерапії він повинен мати властивість розчинятись у біологічних рідинах й при цьому не давати можливості лусочкам злипатися одна з одною, чого можна досягти за допомогою неполярного розчинника або поверхнево активних речовин (ПАР) [2]. Такий підхід має свої недоліки: молекули ПАР і розчинника залишаються на поверхні графену та роблять його токсичним, тому перевагу надають альтернативним формам графену, зокрема графену оксиду, який містить багато гідрофільних груп (наприклад, карбоксильних), що підвищує біосумісність матеріалу й попереджає злипання лусочок одна з одною.

Ще один спосіб модифікації графену — вкрити його поліетиленгліколем, декстраном або альгінатом. Ці речовини збільшують розчинність, час циркуляції та біосумісність графену, зменшуючи токсичність і можливі негативні наслідки для організму [3].

Саме модифіковані форми графену стали предметом досліджень, проведених впродовж останніх років, як потенційних носіїв протипухлинних препаратів, антибіотиків, антитіл й навіть генетичного матеріалу. Цей перелік дає підставу вважати, що певною мірою ці потенційні носії можна розглядати як «багатоцільові».

Гібридні підходи

Вивільнення ЛЗ з «контейнера» після доставки до мішені може відбуватись за допомогою як зовнішніх стимулів (температура, ультразвук, світло, магнітне та електричне поле), так і внутрішніх (рН, концентрація ферментів, окисно-відновні реакції) [3]. З огляду на складність організму людини й здебільшого важкодоступне розташування пухлин іноді використовують кілька різних стимулів одночасно. Так, наприклад, згідно з результатами досліджень [4], гібридна везикула на основі графену оксиду, що містить протипухлинний препарат доксорубіцин (DOX) у високій дозі, може послідовно вивільняти його при інфрачервоному опроміненні й під дією кислого внутрішньоклітинного середовища. Під час опромінення лазером везикула «лопається», до порожнини клітини надходять молекули DOX, закріплені на лусочках графену оксиду, після чого починає чинити вплив кисле середовище: через зниження рН DOX вивільняється й спрямовується до ядра клітини [4].

Такі гібридні підходи підвищують ефективність доставки ЛЗ та дозволяють знизити його дозу й відповідно зменшити вираженість побічних ефектів [1, 3].

За допомогою лігандів

Системи доставки на основі графену розвиваються у двох напрямах: доставка ЛЗ та доставка генетичного матеріалу.

Найпростішим підходом до адресної доставки є прикріплення препарату безпосередньо на поверхню носія, як, наприклад, вищезгаданий DOX, що міцно зв’язаний з поверхнею графену оксиду й вивільняється лише в кислому середовищі пухлини.

Більш складний спосіб — прикріплювати до поверхні носія не тільки діючу речовину, але й спрямовуючі молекули — ліганди. Це можуть бути, наприклад, поліклональні антитіла, фолієва кислота або трансферин, які розпізнають клітини-мішені й зв’язуються з ними. Іноді ліганд може бути одночасно й ЛЗ.

Так, наприклад, міжнародна група вчених з Університету Північної Кароліни (США) та Китайського фармацевтичного університету встановили, що протипухлинний білок TRAIL може зв’язуватися з поверхнею ракових клітин. У своєму дослідженні автори прикріпили два препарати — TRAIL та DOX — до лусочок графену. TRAIL показав ефективність при доставці до зовнішньої мембрани ракової клітини, а DOX — при доставці до її ядра. Під час контакту такої конструкції з раковою клітиною рецептори на її поверхні зв’язуються з білком TRAIL, що дозволяє клітині поглинути завантажений DOX графен й залишає TRAIL на поверхні, де він запускає процес загибелі клітин. Графен з DOX потрапляє всередину клітини, кисле середовище відділяє DOX від графену й дає йому можливість атакувати ядро [5].

Явні переваги графенових носіїв

Генна терапія для лікування таких недуг, як хвороба Паркінсона, муковісцидоз та різні види раку, потребує наявності транспортера для захисту цільового гена від руйнування. Нині у більшості випадків для цього використовують вірусні вектори, але, враховуючи їхню непередбачуваність, багато дослідників намагаються створити синтетичні аналоги на основі ліпосом або похідних графену. Гібридні системи на основі графену містять більший об’єм ДНК або РНК, захищають їх від деградації й полегшують поглинання клітиною [6].

«Навантажити» нуклеїнові кислоти на графенові лусочки вдається завдяки гідрофобним π-π взаємодіям, характерним для молекул ароматичних речовин й такими, що утворюються між кільцевими структурами нуклеотидів та решіткою вуглецю в графену оксиді. Припускають, що участь у цьому беруть і сили Ван-дер-Ваальса. Результати деяких досліджень свідчать, що подвійна спіраль краще зв’язується з графену оксидом при високій концентрації солі й низькому рівні рН [6].

Як саме графен з генетичним матеріалом потрапляє до клітини, допоки залишаться не до кінця з’ясованим. Серед можливих варіантів — фагоцитоз й опосередкований білком клатриномендоцитоз. Окрім того, в деяких експериментах застосовують інфрачервоне опромінення, яке порушує структуру мембрани й полегшує проникнення цього матеріалу всередину клітини [6].

В експериментальній роботі [7] китайські дослідники показали, що графен може бути ефективним при лікуванні раку підшлункової залози. Вони використовували графену оксид з фолієвою кислотою та ПЕГ як носієм для малих інтерферуючих РНК (англ. siRNA — small interfering RNA), за допомогою чого «виключали» гени HDAC1 та K-Ras, які відповідають за зростання злоякісних пухлин, й спричиняли загибель ракових клітин.

***

Отже, хіміки та фармакологи багатьох країн світу активно проводять фундаментальні дослідження щодо відповіді на питання, чи можуть стати модифіковані форми графену носіями ЛЗ, тим більше «багатоцільовими». Сподіваємося, що буде одержано позитивну відповідь на це питання, й з’явиться можливість лікувати багато ззахворювань за новими методиками з більшою ефективністю.

Підготував Руслан Примак, канд. хім. наук

Література

1. ZhuqingWang, LucioColombiCiacchi, GangWei. Recent Advances in the Synthesis of Graphene-Based Nanomaterials for Controlled Drug Delivery // Applied Sciences. – 2017. – Vol. 7. – P. 1175.
2. Hongqian Bao, Yongzheng Pan, Yuan Ping et al. Chitosan-Functionalized Graphene Oxide as a Nanocarrier for Drug and Gene Delivery // – 2011. – Vol. 7. – P. 1569-1578.
3. Jingquan Liu, Liang Cui, DusanLosic. Graphene and graphene oxide as new nanocarriers for drug delivery applications // Acta – 2013. – Vol. 9. – P. 9243-9257.
4. Jibin Song, Xiangyu Yang, Orit Jacobson et al. Sequential Drug Release and Enhanced Photothermal and Photoacoustic Effect of Hybrid Reduced Graphene Oxide-Loaded Ultrasmall Gold Nanorod Vesicles for Cancer Therapy // ACS Nano. – 2015. – Vol. 9 – P. 9199-9209.
5. Tianyue Jiang, Wujin Sun, Qiuwen Zhu et al. Furin-Mediated Sequential Delivery of Anticancer Cytokine and Small-Molecule Drug Shuttled by Graphene // Mater. – 2015. – Vol.27. – P. 1021-1028.
6. Vincent М., de Lázaro І., Kostarelos К. Graphene materials as 2D non-viral gene transfer vector platforms // Gene Ther. – 2017. – Vol. 24. – P. 123-132.
7. Feng Yin, Kuan Hu, Yangzi Chen et al.SiRNA Delivery with PEGylated Graphene Oxide Nanosheets for Combined Photothermal and Genetherapy for Pancreatic Cancer // – 2017. – Vol. 7. – P. 1133-1148.