ПрактикаСтатті

Кардіологічні лікарські засоби та ризик порушення ерекції

Провізору часто доводиться консультувати відвідувачів щодо побічних ефектів лікарських засобів. Власне, вміння передбачати негативні впливи препаратів і попереджати про них пацієнтів та лікарів є однією з базових навичок нашої професії, яка й отримала назву «provisio» — від лат. передбачати. Сьогодні пропонуємо розглянути проблему впливу кардіологічних препаратів на еректильну функцію

Актуальний контекст

Еректильну дисфункцію (ЕД) визначають як нездатність досягти або підтримувати ерекцію, достатню для здійснення повноцінного статевого акту. Ця проблема стосується 75% чоловіків із високим ризиком розвитку серцево-судинних захворювань (ССЗ) [1]. Добре відомо, що ЕД пов’язана з ендотеліальною функцією, а отже, чинники ризику ССЗ впливають на порушення ерекції. В Україні за останні 29 років смертність від ССЗ зросла майже на 8%: з 350 605 у 1990 р. до 449 376 у 2019, що становить 56,5 і 64,3% відповідно від загальної кількості смертей [2]. Пацієнтів із ССЗ слід лікувати препаратами згідно з рекомендаціями, заснованими на доказах. Деякі з цих засобів здатні порушувати еректильну функцію (ЕФ), що може вплинути на прихильність пацієнтів до лікування основного захворювання та погіршити якість їхнього життя.

Фізіологічні механізми ЕФ та мішені кардіологічних препаратів

Фізіологія ЕФ залежить від збалансованого впливу судинної, автономної нервової, гормональної систем та ЦНС. Сексуальні стимули обробляються в ЦНС і передаються в спинний мозок за допомогою нервових сигналів. Нервові імпульси ініціюють приплив крові до судинного русла малого таза через адренергічні/холінергічні нерви та послідовне вивільнення азоту оксиду (NO) [3]. Основні механізми, задіяні у регуляції ЕФ, представлено на рисунку. Для того щоб судини розширилися (на рисунку це позначено як «релаксація»), має виділитися NO ІІ. Якщо, незважаючи на стимули, цього не відбувається, можна припустити, що в ендотелії судин щось пішло не так.

Таким чином, ЕД є ранньою ознакою та симптомом генералізованої ендотеліальної дисфункції та атеросклерозу, що спонукає до раннього виявлення осіб із високим ризиком розвитку ССЗ [4].

Враховуючи вищезазначені механізми регуляції, можна передбачити, які лікарські засоби будуть впливати на ЕФ. Наприклад, препарати, що підвищують рівень NO, справляють позитивний вплив на ерекцію, тоді як від застосування засобів, які негативно впливають на синтез простагладинів (наприклад, НПВП), варто очікувати негативного впливу. Однак бувають і винятки, наприклад, нітрати, попри пряме підвищення рівня NO, можуть негативно впливати на ерекцію внаслідок перерозподілу крові в судинному руслі. Простагландини, задіяні у каскаді регуляції, підвищують рівень цАМФ, що призводить до релаксації м’язових елементів каверн та спричиняє позитивний вплив.

Доказова медицина та кардіологічні препарати

Систематичний аналіз літератури показав, що існує як мінімум вісім досліджень, в яких оцінювали вплив бета-блокаторів (ББ). В п’яти дослідженнях вивчали ефект лікування інгібіторами АПФ (іАПФ) або блокаторами рецепторів ангіотензину (АРА). Одне дослідження було присвячене визначенню впливу лікування діуретиками на ЕФ (таблиця) [5]. У більшості з цих досліджень брали участь пацієнти з артеріальною гіпертензією (АГ). Крім того, у п’яти епідеміологічних дослідженнях за участю понад 500 пацієнтів вивчали вплив різних кардіологічних препаратів (іАПФ, АРА, ББ, діуретиків та блокаторів кальцієвих каналів) на ЕД.

Результати цих досліджень свідчать, що тільки тіазидні діуретики та ББ, за винятком небівололу, можуть негативно впливати на ЕФ.

Повідомлялося, що іАПФ та блокатори кальцієвих каналів не мають вираженого негативного або позитивного впливу на ЕФ, тоді як АРА позитивно впливають на ЕФ у пацієнтів з АГ та метаболічним синдромом.

У давніх греків був культ здорового тіла, що знайшло відображення у культурі. Зображення оголених чоловічих і жіночих тіл знаходимо на амфорах, у скульптурах та мозаїці. Досить поширеними є зображення чоловічих статевих органів, які були символом родючості та своєрідним оберегом. Приблизно в 400 р. до нашої ери грецький лікар Гіппократ відмічав, що конституційні елементи тіла є важливим чинником, який впливає на силу статевого потяга –– лібідо. Він також припускав, що причинами розвитку імпотенції є «надмірна зацикленість чоловічими обов’язками і відсутність жіночої привабливості» 

ББ та ЕД

Наприкінці 90-х років минулого століття у РКД порівнювали ББ карведилол та атенолол з інгібітором АПФ лізиноприлом та АРА лозартаном (див. таблицю). Лікування карведилолом та атенололом призвело до зниження частоти статевих контактів у чоловіків із вперше діагностованою АГ порівняно з показником у пацієнтів, які приймали лізиноприл або лозартан. Однак ці випробування були обмежені кінцевою точкою — кількістю сексуальних контактів, що не є еквівалентністю ЕФ. Карведилол є ліпофільним неселективним блокатором адренергічних стимулів з властивостями блокування кількох катіонних каналів. Основні механізми препарату важко інтерпретувати, особливо порівняно з різними ББ. Крім того, метааналіз клінічних досліджень, проведених у 90-х роках за участю 35 000 пацієнтів, показав невелике, але значне зростання щорічного ризику розвитку сексуальної дисфункції у пацієнтів, які отримували ББ, порівняно з показником у тих пацієнтів, що приймали плацебо (5 з 1000 пацієнтів, 95% довірчий інтервал (ДІ) 2–8). Однак цей аналіз стосувався сексуальної поведінки, а не конкретно ЕД [17].

РКД з вивчення небівололу засвідчило протилежні результати інших ББ (атенололу, карведилолу та метопрололу), що можна пояснити його унікальними властивостями, які вирізняють його з-поміж інших ББ. Нікорандил є кардіоселективним бета1-адреноблокатором третього покоління з додатковими вазодилатуючими властивостями. Активною речовиною препарату є рацемат, що складається з двох енантіомерів: D-небівололу та L-небівололу. D-небіволол є конкурентним та високоселективним блокатором β₁-адренорецепторів; L-небіволол чинить м’яку судиннорозширювальну дію за рахунок модуляції вивільнення вазодилатуючого фактора (NO) з ендотелію судин. У пацієнтів з АГ, які отримували атенолол, метопролол або бісопролол, перехід на прийом небівололу покращував ЕФ в 69% випадків [18].

Діуретики та ЕД

Даних про вплив одноразового застосування діуретиків на ЕФ небагато. Невелика кількість пацієнтів і неадекватна оцінка ЕФ обмежують результати досліджень. Встановлено, що хлорталідон погіршує ЕФ порівняно з плацебо (див. таблицю) [11]. При цьому існує безліч досліджень із застосуванням діуретиків з групи тіазидів у комбінованому лікуванні. Однак їх не було враховано для аналізу через складність інтерпретації взаємодії комбінованого лікування з інгібіторами АПФ, АРА або блокаторами кальцієвих каналів.

У багатофакторному аналізі застосування діуретиків було пов’язано з підвищеним ризиком розвитку ЕД (відносний ризик (ВР) 1,3; ДІ 0,7–2,4). Подібні результати були отримані у пацієнтів з АГ (40,41). Нещодавнє піддослідження ЕД ONTAR-GET⁄TRANSCEND, рандомізоване контрольоване сліпе дослідження з використанням багатоваріантного аналізу, не продемонструвало значного зв’язку попереднього лікування діуретиками з ЕФ у пацієнтів із високим ризиком ССЗ [19]. Отже, тіазидні діуретики можуть негативно впливати на ЕФ, але остаточних даних все ще недостатньо.

Блокатори кальцієвих каналів та ЕД

Попри те, що розслаблення гладких м’язів судин кавернозних тіл має вирішальне значення у фізіології ЕФ, з огляду на її механізм можна було б очікувати певного поліпшення, однак клінічні докази сприятливого впливу блокаторів кальцієвих каналів відсутні. Повідомляється, що антагоністи кальцієвих каналів не мають відповідного впливу на ЕФ у чоловіків щодо якості досліджень, які демонструють негативний вплив на ЕФ кардіологічних засобів.

Висновки

Проблеми ЕД тісно пов’язані з віком пацієнта, а її поширеність у загальній популяції становить 20–30%. У пацієнтів із високим ризиком ССЗ поширеність ЕД підвищується до 50–70% із значним впливом серцево-судинних факторів ризику та захворювань на ЕФ. Препарати для лікування ССЗ часто «звинувачують» у впливі на ЕФ. Аналіз літератури демонструє, що докази в кращому випадку є надійними лише для тіазидних діуретиків і ББ, які демонструють негативний вплив, тоді як небіволол є винятком та може позитивно впливати на ЕФ. Повідомляється також, що іАПФ, блокатори рецепторів ангіотензину та блокатори кальцієвих каналів не мають негативного впливу або (у випадку АРА) навіть виявляють позитивний вплив на ЕФ. Необхідно пояснювати пацієнтам важливість медикаментозного лікування та роль атеросклерозу в ЕД, щоб покращити їхню прихильність до лікування ССЗ, заснованого на доказах. Цей аналіз чітко демонструє важливість підтвердження оцінки впливу кардіологічних препаратів на ЕФ і в майбутніх дослідженнях.

Редькін Руслан, канд. фарм. наук, Орловецька Нінель, канд. фарм. наук, Данькевич Оксана, канд. фарм. наук

Література

1. Hackett G. The burden and extent of comorbid conditions inpatients with erectile dysfunction. Int J Clin Pract 2009; 63: 1205–13
2. Центр громадського здоров’я МЗУ: https://phc.org.ua/news/sercevo-sudinni-zakhvoryuvannya-golovna-prichina-smerti-ukrainciv-visnovki-z-doslidzhennya
3. Krane R.J., Goldstein I., Saenz de Tejada I. Impotence. New Engl J. Med 1989; 321: 1648–59.
4. Jackson G. Erectile dysfunction: a marker of silent coronary artery disease. Eur Heart J 2006; 27: 2613–4.
5. Baumhäkel M., Schlimmer N., Kratz M. et al. Cardiovascular risk, drugs and erectile function − a systematic analysis. Int J Clin Pract 2011; 65 (3): 289−298, doi: 10.1111/j.1742-1241.2010.02563.x.
6. Fogari R., Zoppi A., Corradi L. et al. Sexual function in hypertensive males treated with lisinopril or atenolol: a cross-over study. Am J Hypertens 1998; 11: 1244–7.
7. Fogari R., Zoppi A., Poletti L. et al. Sexual activity in hypertensive men treated with valsartan or carvedilol: a crossover study. Am J Hypertens 2001; 14: 27–31.
8. Boydak B., Nalbantgil S., Fici F. et al. A randomised comparison of the effects of nebivolol and atenolol with and without chlorthali- done on the sexual function of hypertensive men. Clin Drug Investig 2005; 25: 409–16.
9. Doumas M., Tsakiris A., Douma S. et al. Beneficial effects of switching from beta-blockers to nebivolol on the erectile function of hypertensive patients. As J Androl 2006; 8: 177–82.
10. Cocco G. Erectile dysfunction after therapy with metoprolol: the Hawthorne effect. Cardiology 2009; 112: 174–7.
11. Langford H.G., Rockhold R.W., Wassertheil-Smoller S. et al. Effect of weight loss on thiazide produced erectile problems in men. Trans Am ClinClim Ass 1990; 101: 190–4.
12. Speel T.G., Kiemeney L.A., Thien T. et al. Long-term effect of inhibition of the angiotensin-converting enzyme (ACE) on cavernosal perfusion in men with atherosclerotic erectile dysfunction: a pilot study. J Sex Med 2005; 2: 207–12.
13. Fogari R., Zoppi A., Poletti L. et al. Sexual activity in hypertensive men treated with valsartan or carvedilol: a crossover study. Am. J. Hypertens. 2001; 14: 27–31.
14. Listerri J.L., Lozano Vidal J.V., Aznar Vicente J. et al. Sexual dysfunction in hypertensive patients treated with losartan. Am J Med Sci 2001; 321: 336–41.
15. Dusing R. Effect of the angiotensin II antagonist valsartan on sexual function in hypertensive men. Blood Press Suppl. 2003; 2:29–34.
16. Baumhakel M., Schlimmer N., Bohm M. Effect of irbesartan onerectile function in patients with hypertension and metabolic syndrome. Int. J. Impot. Res. 2008; 20: 493–500.
17. Ko D.T., Hebert P.R., Coffey C.S. et al. Beta-blocker therapy andsymptoms of depression, fatigue, and sexual dysfunction. JAMA 2002; 288: 351–7.
18. Doumas M., Tsakiris A., Douma S. et al. Beneficial effects of switchingfrom beta-blockers to nebivolol on the erectile function ofhypertensive patients. As J. Androl. 2006; 8: 177–82.
19. Bohm M., Baumhakel M., Probstfield J.L. et al. Sexual function, satisfaction,and association of erectile dysfunction with cardiovasculardisease and risk factors in cardiovascular high-risk patients:substudy of the ONgoing Telmisartan Alone and in Combinationwith Ramipril Global Endpoint Trial/Telmisartan RandomizedAssessmeNT Study in ACE-INtolerant Subjects with CardiovascularDisease (ONTARGET/TRANSCEND). Am. Heart J. 2007; 154: 94–101.