Львівські науковці і світ: не словом, а ділом
У лабораторіях кафедри фармацевтичної, органічної і біоорганічної хімії фармацевтичного факультету ЛНМУ ім. Данила Галицького у співпраці з французькими дослідниками триває розробка лікарських засобів для боротьби із забутими тропічними хворобами (Neglected Tropical Diseases)
Сонна хвороба «розбудила» українських та французьких вчених
Анна Крищишин, канд. фарм. наук, асистент кафедри фармацевтичної, органічної і біоорганічної хімії:
— Сонна хвороба — африканський трипаносомоз людини (АТЛ) — паразитарне захворювання, яке спостерігається в 36 країнах Африки на південь від Сахари і переноситься мухою цеце.
На першій стадії (від 1 до 3 тиж після інфікування) у хворого виникають лихоманка, головний біль, біль у суглобах і свербіж. Друга стадія розпочинається після кількох тижнів чи місяців і характеризується сплутаністю свідомості, порушенням координації рухів, онімінням і порушенням сну (звідки, властиво, і походить назва недуги).
Існує два типи збудників сонної хвороби: в 98% випадків її переносить Trypanosoma brucei gambiense, в 2% — Trypanosoma brucei rhodesiense, спричиняючи гостру (летальну) форму.
У 2009 р. вперше за останні 50 років було зареєстровано менше 10 тис. випадків захворювання (до того ж у 2010 р. АТЛ забрав 9 тис. життів), а в 2014 р. — лише 3796 випадків. За оцінками експертів, на сьогодні інфікованими є близько 30 тис. людей, 7 тис. з яких були заражені у 2012 р. Утім, незважаючи на суттєве зниження поширеності сонної хвороби, близько 65 млн людей знаходяться у зоні постійного ризику. Саме тому в 2014 р. під егідою ВООЗ була створена координаційна мережа з африканського трипаносомозу людини з метою активізувати і зробити стійкішими зусилля, спрямовані на ліквідацію хвороби.
ВООЗ забезпечує безкоштовне постачання протитрипаносомних ліків у ендемічні країни через приватні партнерства з компанією Sanofi (пентамідин, меларсопрол і ефлорнітин) та Bayer HealthCare (сурамін и ніфуртимокс).
Враховуючи той факт, що кількість нових випадків захворювання на АТЛ з 2000 до 2012 р. зменшилася на 73%, ВООЗ у своїй Дорожній карті боротьби із забутими тропічними хворобами постановила ліквідувати захворювання до 2020 р. як проблему суспільної охорони здоров’я. На жаль, наразі досягти мети не вдалося.
По-перше, вакцини проти АТЛ не існує. По-друге, для лікування хвороби зареєстровано лише п’ять препаратів: для І стадії — пентамідин (T.b. gambiense) і сурамін (T.b. rhodesiense); для ІІ — меларсопрол, ефлорнітин і ніфуртимокс (застосовують у комбінації з ефлорнітином).
Хворобою Шагаса (американський трипаносомоз) інфіковано близько 7–8 млн людей переважно в країнах Латинської Америки. Раніше недуга була локалізована, тепер поширилася й на інші континенти. Протягом останніх десятиріч її виявляють у США, Канаді, в багатьох європейських країнах і деяких країнах західної частини Тихого океану, що спричинено міграцією людей між Латинською Америкою та іншим світом.
Збудником захворювання є Trypanosoma cruzi, яку переносить триатомовий клоп (або блощиця). Зараження відбувається через фекалії клопів-тратомінів.
У 30% хронічно інфікованих людей виникають зміни серцевої діяльності, у 10% — порушення у травній, нервовій системах або зміни змішаного характеру, що потребують спеціального лікування.
Вакцини проти хвороби Шагаса також не існує. Для лікування застосовують бензнідазол і ніфуртимокс. Ці лікарські засоби ефективні, якщо лікування починають відразу після інфікування у гострій стадії.
Спільний франко-український проект діє у рамках Угоди про культурне та науково-
технічне співробітництво між урядом Франції та урядом України від 19 жовтня 1995 р. та Програми спільних дій в галузі науково-технологічного співробітництва між Україною і Францією «Дніпро» від 10 жовтня 2001 р. (фінансування МОН)
Нині синтетичні лікарські засоби є єдиним методом лікування сонної хвороби, який фактично ґрунтується на використанні сураміну і пентамідину на ранніх стадіях захворювання. Меларсопрол та ефлорнітин — інгібітор орнітиндекарбоксилази є препаратами першої лінії для проведення терапії на пізніх стадіях захворювання, коли спостерігається ураження центральної нервової системи. Крім ефлорнітину, який характеризується відносно безпечним профілем, усі інші препарати мають широкий спектр побічних ефектів, зокрема високий рівень токсичності. Однак і ефлорнітин є недостатньо ефективним проти Т.b. rhodesiense. Поряд із токсичністю зазначених препаратів все частіше виявляють резистентні штами до дії пентамідину, меларсопролу і ефлорнітину.
Читайте також: Електронне призначення ліків: стан і перспективи в Україні
З часу схвалення ефлорнітину Food & Drug Administation USA (FDA) в 90-х роках минулого століття жодного нового лікарського засобу на світовий фармринок не виведено, тобто протягом останніх 25 років не було створено жодного нового препарату. І це попри дію низки міжнародних програм та ініціатив, здебільшого під егідою ВООЗ.
У цих програмах визначено основні напрямки діяльності вчених-хіміків, біологів, паразитологів і практичних лікарів: запобігання інфекцій, ліквідація паразитів-збудників, активізація вивчення паразитів, поліпшення діагностичних та терапевтичних протоколів та інтенсифікація створення нових ліків.
Дизайнери лікарських засобів
Данило Камінський, канд. фарм. наук, доцент кафедри фармацевтичної, органічної і біоорганічної хімії:
— Чому сонна хвороба і хвороба Шагаса отримали назву «забуті»? А тому, що з огляду на економічну складову (на надприбутки тут розраховувати не доводиться) протитрипаносомні лікарські засоби залишилися поза увагою потужних фармкомпаній, так званої Великої Фарми. Крім того, дуже часто високоактивні нові молекули, ідентифіковані in vitro, є неефективними in vivo, що створює перешкоди для раціонального дизайну нових ліків. Токсичність потенційних високоактивних сполук також не сприяє їхньому активному пошуку.
Проте такі дослідження є нішею для невеликих дослідницьких груп, наприклад нашої, які працюють у вузькоспеціалізованій галузі (так званий структурно-орієнований дизайн лікарських засобів) у співпраці з біологами та паразитологами.
Партнером кафедри фармацевтичної, органічної і біоорганічної хімії ЛНМУ (в.о. завідувача — професор Р.Б. Лесик) є відділ «Молекул комунікації та адаптації мікроорганізмів» Департаменту Регуляції, розвитку та молекулярної різноманітності Національного музею історії природи (Париж, Франція) під керівництвом професора Філіпа Грельє, у лабораторії якого львівські науковці торік мали можливість попрацювати.
Спільний франко-український проект діє у рамках Угоди про культурне та науково-технічне співробітництво між урядом Франції та урядом України від 19 жовтня 1995 р. та Програми спільних дій в галузі науково-технологічного співробітництва між Україною та Францією «Дніпро» від 10 жовтня 2001 р. (фінансування МОН).
Загальною метою проекту та одним із напрямків роботи нашої кафедри є пошук та оптимізація нещодавно ідентифікованих сполук-хітів, а потім і сполук-лідерів серед похідних 4-тіазолідинонів та споріднених гетероциклічних систем як нових антитрипаносомних агентів. Кінцева мета проекту — пошук інноваційних синтетичних антитрипаносомних «кандидатів у лікарські засоби» з оригінальним механізмом дії, достатнім фармакологічним та токсикологічним профілем і відповідними «лікоподібними» властивостями.
Відтак, спільні зусилля дослідницьких груп, у тому числі за підтримки Посольства Франції в Україні, дозволили ідентифікувати ряд сполук-хітів серії із вираженою протипаразитарною активністю in cellulo зі значеннями IC50 0,01–1 мкг/мл стосовно штамів Trypanosoma brucei brucei і Trypanosoma brucei gambiense як результат скринінгу in house бібліотеки різноманітних похідних 4-тіазолідинону та тіопірано[2,3-d]тіазолу. Скринінг протипаразитарної дії дозволив не тільки ідентифікувати сполуки-хіти, а й окреслити напрями оптимізації структури, визначити залежність між структурою та протитрипаносомною активністю зазначених сполук.
Читайте також: Етичні засади у фармації: навчати, виховувати, зберігати традиції
Наукова платформа
Професор Роман Лесик, д-р фарм. наук, в.о. завідувача кафедри, науковий керівник франко-українського проекту:
— Наша співпраця почалася у 2010 р., коли за підтримки Посольства Франції в Україні аспірант Наталія Зеліско (ЛНМУ) пройшла стажування у лабораторії FRE 3206 CNRS Національного музею історії природи під керівництвом професора Філіпа Грельє. Саме тоді були закладені основи співробітництва у пошуку протипаразитарних агентів. Наукова група Національного музею історії природи (Франція) вивчає активність нових синтетичних сполук щодо низки людських паразитів, які є причинами високої захворюваності та смертності. Раціональне поєднання потенціалів різнопрофільних наукових груп (особливо з хіміками-синтетиками, що працюють у галузі фармакологічних досліджень) є важливим критерієм успіху для академічних установ у сучасному процесі пошуку інноваційних ліків. Таку концепцію ми намагаємось реалізувати у цьому українсько-французькому проекті. Французька сторона при реалізації проекту отримає можливість закласти та розвинути наукову співпрацю з науковою групою хіміків, яка має досвід у сучасній медичній хімії.
Основним очікуваним результатом проекту є розробка інноваційного синтетичного «кандидата» в лікарські засоби з оригінальним механізмом дії, достатнім фармакологічним та токсикологічним профілем і відповідними лікоподібними параметрами. Окрім того, реалізація проекту сприяє встановленню партнерських відносин і розвитку співробітництва між ЛНМУ ім. Данила Галицького та Національним музеєм природної історії в Парижі, створенню наукової платформи для подальшого подання патентних заявок на високоактивні протипаразитарні сполуки, заявок на участь у проектах ЄС, у підготовці молодих вчених партнерських установ. Передбачуване також патентування можливих спільних винаходів, а також публікація результатів наукових досліджень у високорейтингових наукових журналах. Молоді науковці з групи медичної/фармацевтичної хімії зможуть набути досвіду у виконанні клітинних/антипаразитарних досліджень за допомогою засобів Музею природної історії MNHN.
Передбачається, що проект може бути платформою для подачі заявки на участь в Horizon 2020 в рамках консорціуму науково-дослідних установ, у тому числі в рамках програм для молодих вчених та програм мобільності тощо. Очікується, що поєднання біологічних досліджень та методів оптимізації структури дозволить виділити 10–15 сполук з високим рівнем антипаразитарної активності, низькими токсикологічними характеристиками, що сприятимуть створенню сполуки-кандидата для проведення поглиблених доклінічних досліджень.
Читайте також : Науковий мейнстрім: домінування форми над змістом (Про реалії сучасної української науки веде мову Роман Лесик)
Лариса Дедишина
Фото науковців: Ігор Садовий
На фото поруч із заголовком: Trypanosoma brucei gambiense – збудник сонної хвороби (блакитний колір) серед лімфоцитів в кровоносній судині (зелений колір); скануюча електронна мікроскопія.
Фармацевт Практик” #6′ 2016
