Как решить проблему рацематов
Изменение пространственного расположения одних и тех же групп атомов в молекуле биологически активного вещества может иметь столь же значительные последствия, как и изменение химической природы этих групп. Изучение взаимосвязи таких стерических изменений с физиологической активностью молекулы позволяет с помощью стереоспецифичных методик синтеза получать лекарственные препараты, обладающие наибольшей эффективностью и (или) наименьшей токсичностью.
Что такое энантиомеры?
Наличие оптической активности в органических соединениях открыл в 1815 г. французский врач Жан-Батист Био, установив, что некоторые из них способны вращать плоскость поляризации света. Если вещество отклоняет плоскость поляризации вправо (при наблюдении навстречу лучу), его называют правовращающим (+), если влево — левовращающим (–). Распространенная среди органических соединений оптическая активность обусловлена их строением. Одной из причин ее возникновения является наличие в структуре органических молекул sp3-гибридизированного атома углерода, связанного с четырьмя различными группами. Такой атом называется хиральным, или асимметричным (хиральный центр). Термин «хиральность» образован от англ. chirality (с греч. ceir – рука), предложенного Кельвином в конце XIX в.
Асимметричными могут быть и другие атомы, например, азота, серы, фосфора. Соединения с одним асимметричным атомом углерода существуют в виде двух изомеров, соотносящихся, как предмет к своему зеркальному отражению: правовращающих D (от лат. dextro – правый) и левовращающих L (от лат. laevo – левый) изомерами. Такие изомеры называют энантиомерами. Они похожи между собой, но не тождественны, имеют одинаковые состав и последовательность соединения атомов в молекуле, однако отличаются друг от друга относительным расположением атомов в пространстве, то есть конфигурацией. В настоящее время существует и другая, так называемая R,S-номенклатура оптических изомеров (от rectus – правый и sinister – левый), позволяющая наиболее точно описать конфигурацию вещества.
Энантиомеры имеют одинаковые физические и химические свойства, вращают плоскость поляризации света на один и тот же по величине угол, но противоположный по направлению, с разной скоростью реагируют с другими хиральными соединениями и отличаются физиологическим действием. Смесь эквимолекулярного количества энантиомеров называют рацемической (рацематом). Рацематы отличаются от индивидуальных энантиомеров физическими свойствами [5].
Осторожно, рацематы!
Впервые существование стереоизомеров продемонстрировал Луи Пастер в середине XIX в. Ему удалось разделить D- и L-изомеры винной кислоты. В 1874 г. голландский ученый и первый лауреат Нобелевской премии по химии Я.Х. Вант-Гофф и его французский коллега Ж.А. Ле Бель предложили модель оптической изомерии, в соответствии с которой пространственная структура молекулы органического вещества формируется вокруг асимметрического центра. Эта модель до сих пор остается основой стереохимии.
Химики часто рассматривают энантиомеры как одно соединение, поскольку их химические свойства идентичны. Однако их биологическая активность может быть различной. Это стало очевидным после трагической истории с талидомидом – лекарственным средством, которое в 60-е гг. прошлого века врачи во многих странах прописывали беременным как эффективное снотворное и успокаивающее. Только со временем обнаружилось его ужасное побочное действие: препарат оказался тератогенным, и на свет появилось множество младенцев с врожденными уродствами. Лишь в конце 80-х гг. выяснилось, что причиной несчастий была только правовращающая форма энантиомера в талидомиде, являющемся рацемической смесью обоих антиподов.
Если лекарственное средство – рацемат, то один из энантиомеров может в лучшем случае оказаться индифферентным, в худшем – вызвать совершенно нежелательный эффект. Так, например, антиаритмическое средство S(–)-анаприлин действует в 100 раз (!) сильнее, чем R(+)-форма. В случае верапамила оба энантиомера обладают подобным действием, однако его R(+)-форма имеет значительно менее сильный побочный кардиодепрессивный эффект. Применяющийся для наркоза кетамин может у 50% пациентов вызвать побочные эффекты в виде возбуждения, бреда и пр., причем это присуще, в основном, только R(–)-изомеру, а также рацемату [1]. И это далеко не полный перечень подобных примеров.
Новое решение: прямой синтез
До недавнего времени на фармацевтическом рынке наблюдалось преобладание рацемических смесей, поскольку большинство хирально чистых ЛС производились из натуральных источников (морфин, адреналин). Новый толчок развитию «хирального направления» в клинической медицине дала прогрессивная технология разделения оптических стереоизомеров, которую разработали У. Нойлес, Р. Нойори и Б. Шарплесс, лауреаты Нобелевской премии по химии в 2001 г. Это открытие имеет важнейшее значение для медицины, поскольку позволяет получить хирально чистые лекарственные препараты, эффективные при применении в более низких дозах и с меньшим риском побочных реакций [3, 4].
В настоящее время чистые энантиомеры получают тремя методами: разделением рацемических смесей, модификацией природных оптически активных соединений (к ним относятся углеводы, аминокислоты, терпены, молочная и винная кислоты и пр.) и прямым синтезом. Например, известная химическая фирма Merck разработала способ производства гипотензивного препарата метилдофа, включающий самопроизвольную кристаллизацию только нужного энантиомера путем введения в раствор небольшой затравки этого изомера. Прямой синтез также требует хиральных источников, поскольку любые другие традиционные методы дают оба энантиомера в равных пропорциях, то есть рацемат. Это, кстати, одна из причин высокой стоимости некоторых лекарств, поскольку направленный синтез только одного из них — очень сложная задача.
Сегодня лишь около 15% синтетических препаратов, имеющихся на европейских рынках, производятся в виде отдельных стереоизомеров, остальные 85% представляют собой смеси изомеров [3].
Оптически чистые соединения – будущее фармакологии
В фармацевтической индустрии наблюдается явная тенденция к развитию хиральных ЛС либо de novo, либо из рацематов, уже существующих на рынке. Появился даже термин chiral switch, что означает «переключение на хиральные молекулы» [7, 9].
Выявление фармакокинетических и фармакодинамических особенностей отдельных изомеров открывает перспективные направления совершенствования уже известных лекарственных средств, поскольку одна из причин различной физиологической активности стереоизомеров связана с отличиями в их проникновении в организм. Это объясняется как особенностями строения и свойствами биологических мембран, которые сами построены из оптически активного, асимметрического материала, так и наличием в них специальных систем, осуществляющих перенос метаболитов через мембраны. Известны стереоспецифические транспортные мембранные системы, при действии которых концентрация L-аминокислот внутри клеток повышается примерно в 500 раз по сравнению с окружающей средой. D-аминокислоты этими системами не транспортируются. Левовращающая форма сарколизина активна при лечении некоторых видов опухолей, правовращающая же неактивна, поскольку благодаря аминокислотной природе (препарат является производным фенилаланина) L-сарколизин проникает через мембраны с помощью систем активного транспорта L-аминокислот, в отличие от D-сарколизина [1].
Ярким примером нового подхода может служить и антагонист кальция амлодипин, который до последнего времени использовали в виде рацемической смеси право- и левовращающих изомеров. Вместе с тем установлено, что способность блокировать кальциевые каналы L-типа присуща преимущественно левовращающему S-энантиомеру [4]. Изучение амлодипина показало, что присоединение к дигидропиридиновым рецепторам является стереоселективным, и связь с S(–)-изомером была в 1000 раз сильнее, чем с R(+) [2, 10]. Стереоселективность рецепторов к S(–)- и R(+)-изомерам объясняет различия в клиренсе, биодоступности и клинической активности препарата. Применение чистого левовращающего фармакологически активного S(–)-изомера амлодипина вместо рацемической смеси имеет важные преимущества, ведь необходимая доза и системная токсичность могут быть снижены [2].
Подобных примеров можно привести множество, и все они свидетельствуют о том, что оптически чистые соединения – ключ к будущему фармакологии и фармации. Добавочные изомеры в смеси теперь считаются «изомерическим балластом» [1, 6], а FDA в своем меморандуме акцентирует внимание на развитии хирально чистых ЛС, не поощряя коммерциализацию рацематов [8]. Рацемическое лекарственное средство может быть одобрено FDA только в том случае, если описаны фармакокинетические и фармакодинамические свойства каждого из его компонентов [7, 9].
Список литературы находится в редакции.
Руслан Примак, канд. хим. наук
“Фармацевт Практик” №2′ 2014
