Новый порядок проведения экспертизы регистрационного досье
27 мая ЮК «Правовой Альянс» провела обучающий семинар с участием экспертов и разработчиков новой редакции приказа МЗУ «Об утверждении Порядка проведения экспертизы регистрационных материалов на лекарственные средства, которые подаются на государственную регистрацию (перерегистрацию), а также экспертизы материалов о внесении изменений в регистрационные материалы на протяжении действия регистрационного удостоверения»
Правовые аспекты
Карина Бабанлы (ЮК «Правовой Альянс») познакомила собравшихся с юридическими аспектами но-вого порядка проведения экспертизы регистрационных досье (РД). Не-обходимость четвертой редакции этого документа обусловлена приведением процедур регистрации в соответствие со стандартами Евросоюза.
Действие приказа распространяется на активные фармацевти-ческие ингредиенты (АФИ); готовые лекарственные средства (ГЛС), в том числе медицинские иммунобиологические препараты (МИБП); продукцию, поставляемую in bulk; вещества или комбинации веществ, содержа-щиеся в средствах медицинского назначения, которые при использо-вании поступают в системный кровоток; косметические ЛС, дезинфекционные и диа-гностические средства.
В доку-менте обозначены новые термины: локальный производитель, ЛС отечественного производства, референтное ЛС, МИБП, АФИ, биовейвер, биосимиляр, а также конфиденциальная регист-рационная и др.
Приказ объявляет о создании но-вого консультативно-совещательного органа — Квалификационной комиссии Министерства здраво-охранения, взаимодейству-ющей с Государственным экспертным центром (ГЭЦ). В ее обязанности будет входить: рассмотрение выводов ГЭЦ по первичной экспертизе; предоставление рекомендаций относительно типа заявления ЛС; предо-ставление рекомендаций МЗ относительно от–каза в регистрации/перерегист-рации ЛС, внесения изменений в материалы РД; предоставление рекомендаций МЗ относительно направления ЛС на дополнительные исследования; соблюдение принципов беспристрастности, конфиден-циальности и компетентности.
В приказе прописаны этапы экспертизы (первичная — только при регистрации, предварительная, специализированная, дополнительные исследования); формы заявлений, составляющие РД; модули РД в форме общетехнической документации, специальные требования к материалам РД (для ЛС с хорошо изученным медицинским примене-нием, генерических препаратов, а также поставляемых in bulk и др.).
Консультационные функции ГЭЦ перед экспертизой будут бесплатными. Оплата производится только в форме государственного налога на регистрацию/перерегистрацию, а также стои-мости экспертных работ (по договору).
Биоэквивалентность гене-рика — обязательное требование при регист-рации, несмотря на то, что оно содержится в разделе «Порядок проведения дополнительных исследований». Если на момент регистрации еще нет результатов исследования эквивалентности, необходимо гарантийное письмо с обязательством предоставить полученные данные на протяжении двух лет с момента регистрации. Если податель заявления имеет результаты анализа и согласие производителя референтного ЛС, то не требуются результаты токсикологического, фармакологического и клинического исследований. Результаты анализа биоэквивалентности не проводятся для тех генериков, которые применяются в медицинской практике более 10 лет.
В приказе указывается на необходимость предоставления при регист-рации сертификатов соответствия требованиям GMP — копии документа либо гарантийного письма (на стадии сертификации).
Нынешний документ уже не требует от заявителя утверждения графического изображения, а лишь текста маркировки упаковки. Обязательное требование — нанесение двойной красной линии на препараты наркотического и психотропного действия. Язык маркировки — украинский (русский или языки региональных меньшинств — по желанию заявителя).
Основаниями для отказа в регистрации могут быть: преобладание риска над ожидаемой пользой, отсутствие терапевтической эффективности, несоответствие состава ЛС указанному в материалах РД, несоответствие материалов РД требованиям Порядка экспертизы, использование информации о референтном препарате ранее пяти лет со дня первой регистрации в Украине, нарушение патентных прав и прав интеллектуальной собственности.
Приказом определен порядок экспертизы ЛС, предназначенных для лечения социально опасных и редких заболеваний (туберкулез, ВИЧ/СПИД, вирусный ге-патит и др.), а именно — без оплаты стои-мости работ (только госпош-лина), предрегистрационный конт-роль по процедуре Lot Release, вне очереди, сокращенные сроки регистрации. Это касается тех ЛС, которые уже зарегистрированы в странах с высокими стандартами качества, рекомендованными ВОЗ, FDA, EMA, Swissmedic, PMDA и др. Производственные площадки прошли инспекцию ВОЗ.
Новые подходы к регистрации генериков
Ольга Баула, советник ми-нистра здравоохранения Украины, председатель Научно-экспертного и научно-технического советов Государственного экспертного цент-ра МЗУ, акцентировала внимание собравшихся на том, что в новом приказе даны четкие определения таких понятий, как генерик, исследование эквивалентности, биодоступность, биоэквивалентность, фармацевтическая эквивалентность, фармацевтически альтернативные ЛС, терапевтическая эквивалентность. Четкие определения предполагают четкие параметры оценки ЛС, а следовательно, обеспечивают принятие правильного решения. Генериче-ское ЛС должно пройти сравнение с референтным, которым может быть как инновационный препарат, так и зарегистрированный генерик, с доказанными эффективностью и безопасностью.
Приказ объявляет о создании нового консультативно-совещательного органа — Квалификационной комиссии Министерства здравоохранения, взаимодействующей с Государственным экспертным центром
Исследование генерического ЛС включает анализ фармацевтиче-ской разработки ICH Q8 и оценку эквивалентности (in vivo и in vitro). К ЛС, по которым необходимо подтверждение фармацевтической эквивалентности, относятся:
- парентеральные ЛС;
- растворы для перорального применения;
- порошки для приготовления растворов;
- медицинские газы;
- ЛС в форме водных растворов, применяемые в оторингологии и офтальмологии;
- ЛС местного действия, применяемые в форме водных растворов;
- назальные спреи и ингаляционные препараты в форме водных растворов.
Необходимыми условиями для подтверждения эквивалентности являются идентичность действующих веществ, дозы и лекарственной формы, идентичность или подобность качественного и количественного состава вспомогательных веществ, аналогичный путь введения, соответствие спецификаций качества.
Предоставление информации об АФИ
В приказе МЗУ № 3 от 04.01.2013 четко определено, что включает в себя понятие АФИ. При регист-рации ЛС должна подаваться документация относительно соответствия каждого участка производства АФИ, в том числе на этапе контроля качества в процессе производства и выпуска серий, а также соответствия требованиям GMP для АФИ. В ходе экспертизы РД анализ качества АФИ рассматривается в Модуле 3 Общетехнической документации (ОТД). Данные, которые необходимо пре-доставить, должны обосновывать выбор действующего вещества, доказывать совместимость с другими компонен-тами и указывать на физико-химические характеристики, влия-ющие на биодоступность.
При регистрации АФИ возможно их использование как ЛС в форме in bulk, если они частично прошли техноло-гические стадии перера-ботки в готовую лекарственную форму. В этом случае определяется объем дополнительных материалов в форме ОТД для подтверждения свойств, полученных АФИ при их частичной технологической обра-ботке, а именно — пролонгирование, отсрочивание действия, устойчивость к воздействию желудочного сока.
Показатели качества АФИ в спецификации не должны быть ниже, чем установленные в Государственной фармакопее Украины и/или Европейской фармакопее. В случае отсутствия в них монографии показатели не должны быть ниже фармакопей Британии, США или Японии. При внесении изменений в соответствующие статьи указанных документов заявитель обязан в течение 6 месяцев с момента их внесения изменить свои спецификации и методы контроля.
Внесение изменений в рд
В новой редакции приказа запрещается одновременно проводить пере-регистрацию и внесение изменений в РД. Заявитель обязан уведомить МЗ об изменениях с предоставлением исчерпывающей информации, о причинах этих изменений и их возможном влиянии на эффективность, безопасность и качество ЛС.
Классификация изменений в РД
І. Административные:
- название и/или местонахождение производителя/заявителя готового ЛС и АФИ (ІА);
- код АТХ (ІА);
- исключение одного из производственных участков (ІА);
- название АФИ (ІА);
- торговое название ЛС (ІБ).
ІІ. Изменения относительно качества:
- спецификация и методы контроля АФИ, вспомогательных веществ, готовых ЛС;
- упаковка АФИ и готового ЛС;
- производство АФИ и готового ЛС;
- стабильность АФИ и готового ЛС;
- описание и состав готового ЛС;
- протокол управления изменениями АФИ и готового ЛС;
- пространство проектных параметров для АФИ и готового ЛС.
ІІІ. Изменения относительно безопасности, эффективности и фармаконадзора:
- краткая характеристика ЛС;
- инструкция для медицинского применения;
- терапевтические показания;
- изменения к действующей системе фармаконадзора;
- введение новой системы фармаконадзора;
- исключение лекарственной формы/дозы;
- маркировка на упаковках.
IV. Изменения мастер-файла на плазму.
При внесении изменений типа ІА, ІБ или ІІ в РД одного ЛС заявка должна касаться только одного изменения.
Следует отметить, что к измене-ниям, требующим новой регистрации, относятся смена действующего вещества, дозировки, пути введения ЛС, биодоступности, фармакокинетики и лекарственной формы.
К техническим ошибкам отнесены: орфографические и граммати-ческие ошибки, в том числе связанные с транс-литерацией, некорректный перевод, несоответствие информации в пределах одного документа, неточности в методах контроля качества, связанные с переводом или пере-несением материалов из регистра-ционного досье, маркировке, инструкции для медицинского применения, краткой характеристике ЛС.
При внесении технических правок, связанных с изменением названия заявителя/производителя и приведением в соответствие с нормативно-правовыми актами Украины, а также изменением контактной информации, экспертиза проводится на бес-платной основе.
Наталья Малишевская
