Новый поворот
После вручения Нобелевской премии за работы по иммунологии Чарльз Дженуэй — один из самых авторитетных иммунологов-теоретиков — высказал предположение, что следующими нобелиатами станут авторы исследований, касающихся молекулярных механизмов перестройки иммуноглобулинов антигенных рецепторов лимфоцитов. Его прогноз не оправдался. Нобелевскую премию за 2011 г. получили Жюль Хоффман (Франция) и Брюс Бетлер (США) «за работы по изучению активации врожденного иммунитета», а также американский ученый канадского происхождения Ральф Стейнмен «за открытие дендритных клеток и изучение их значения для приобретенного иммунитета».
Как отмечается в пресс-релизе Нобелевской ассамблеи при Каролинском медицинском институте, Ж. Хоффман, Б. Бетлер и Р. Стейнмен кардинально изменили наше представление об иммунной системе, выявив ключевые принципы ее активации.
Распознающие образы
В конце 80-х годов прошлого века Ч. Дженуэй сформулировал «гипотезу распознавания молекулярных образов», которая сводится к тому, что «пусковым» механизмом врожденного иммунитета являются некие рецепторы на иммунных клетках, способные распознавать химические структуры, типичные для больших групп патогенов, но отсутствующие в многоклеточных организмах.
Ж. Хоффман подтвердил предположение Ч. Дженуэя, и этому предшествовала довольно длинная история.
В 1985 г. Кристиана Нюсляйн-Фольхард, удостоенная десять лет спустя Нобелевской премии «за открытия, касающиеся генетического контроля на ранних стадиях эмбрионального развития», идентифицировала ген, ответственный за эмбриональное развитие дрозофилы и получивший символическое название toll-ген (с англ. — звонить в колокол).
При анализе последовательности toll-гена выяснилось, что он кодирует трансмембранный белок, удивительно похожий на рецептор к интерлейкину-1 у млекопитающих. Ж. Хоффман предположил, а затем (в 1992 г.) экспериментально доказал, что у взрослой мухи продукт toll-гена вовлечен в иммунный ответ. Носители мутантных toll-генов отличаются чрезвычайно высокой восприимчивостью к грибковым инфекциям, тогда как инактивация вышеупомянутого гена не отражается на чувствительности дрозофил к бактериальным инфекциям.
Вскоре рецепторы, аналогичные toll-рецепторам дрозофилы и поэтому названные toll-подобными (в оригинале — toll like receptors, или TLR), были обнаружены у млекопитающих.
В 1997 г. Р. Меджитов в соавторстве с Ч. Дженуэйем опубликовал статью о клонировании и свойствах toll-подобного рецептора человека. В частности, о способности TLR передавать сигнал, инициирующий продукцию различных цитокинов и костимуляторов, участвующих в формировании адаптивного иммунного ответа.
В 1998 г. Б. Бетлер выявил у мышей взаимосвязь между TLR и бактериальным липополисахаридом — веществом, синтезируемым грамотрицательными бактериями, которое обладает способностью провоцировать развитие эндотоксического, или, как его еще называют, септического шока. Б. Бетлер показал, что мутации в гене, кодирующем этот рецептор, «лишают мышей ответа на липополисахарид и делают их резистентными к эндотоксическому шоку».
Несмотря на то, что публикация Р. Меджитова появилась годом ранее, нобелиатом стал Б. Бетлер, продемонстрировавший роль toll-подобного рецептора в развитии септического шока. Р. Меджитов, Р. Хоффман и Б. Бетлер в прошлом году стали лауреатами премии Шоу, больше известной как «азиатская Нобелевка».
Премия Шоу, учрежденная в 2002 г. китайским медиамагнатом и меценатом Ран Ран Шоу, присуждается ученым, «совершившим значимое научно-техническое открытие и оказавшим положительное влияние на жизнь человечества»
Агенты влияния
Как взаимодействует врожденная иммунная система с адаптивной? Как находящиеся в лимфоузлах Т-лимфоциты узнают о вторжении в организм патогена и затем передают информацию об антигенах-агрессорах В-лимфоцитам, продуцирующим антитела? Долгое время эти вопросы оставались риторическими. В 1973 г. Р. Стейнмен открыл новый тип иммунных клеток и назвал их дендритными за способность отращивать довольно длинные древовидные отростки (с греч. dendron — дерево).
Р. Стейнмен предположил, а затем доказал в опытах на клеточных культурах, что дендритные клетки способны активировать Т-лимфоциты. Впоследствии он обнаружил toll-подобные рецепторы на поверхности дендроцитов, локализованных в толще кожи и в слизистой или подслизистой оболочке органов, контактирующих с внешней средой: легких, кишечника, мочеполового тракта.
Естественно, помимо TLR на поверхности дендритных клеток находятся и другие рецепторы, в том числе опосредующие поглощение патогена и его доставку к лизосомам, где он разрушается. Не вдаваясь в подробности, отметим, что после «встречи» с инфекционным агентом дендроциты, с выставленными на поверхности пептидными фрагментами антигенов (поглощенные и «переваренные» патогены), мигрируют в лимфатические узлы. Там происходит «презентация» антигенов, в ходе которой Т-лимфоциты «учатся» распознавать и запоминать их, а при затянувшейся болезни или повторном инфицировании — стимулировать синтез антител В-лимфоцитами и активировать цитотоксические лимфоциты.
Исследования Р. Стейнмена разрушили традиционное представление о врожденной иммунной системе. Долгое время ее основной функцией считалось сдерживание инфекции до момента «включения» лимфоцитов — «спецотряда» адаптивной иммунной системы. Однако роль врожденной иммунной системы в защите хозяина оказалась более сложной: она не только формирует первую «линию обороны», но и через своих «агентов влияния» управляет адаптивным (специфическим) иммунным ответом.
Однако этим заслуги Р. Стейнмена не ограничиваются. В дальнейшем он разработал метод лечения онкобольных, суть которого состоит в следующем. При выращивании дендритных клеток из клеток-предшественников, выделенных из крови пациента, в клеточную культуру добавляют «обломки» удаленной опухоли. Созревшие дендритные клетки, несущие на себе опухолевые антигены, вводят под кожу, откуда они активно перемещаются в лимфоузлы. Дальнейшие события в строгом соответствии с описанным выше сценарием заканчиваются активацией цитотоксических лимфоцитов, которые распространяются с током крови по всему организму и, обнаружив злокачественную клетку, повреждают ее.
Лечение дендритными клетками применяют не так широко, как химио- и радиотерапию. Специалисты называют такое лечение гуманным, поскольку оно не вызывает столь тяжелых побочных эффектов, как традиционная терапия. Доказана его эффективность при раке кожи, почки, толстой кишки, яичника, молочной и предстательной желез.
Вместо заключения
На сегодняшний день известно более десяти TLR, распознающих молекулярные образы, ассоциированные с бактериями, грибами и вирусами. Очевидно, список будет пополняться, потому что «микробы весьма гетерогенны и способны мутировать значительно быстрее, чем любой из их хозяев».
Пока же на основе наиболее изученных «патоген-ассоциированных молекулярных образов», или PAMP (patogen-associated molecular patterns), за рубежом разрабатывают иммунотропные препараты двух типов: иммуностимуляторы (агонисты toll-подобных рецепторов) и иммуносупрессанты (антагонисты toll-подобных рецепторов). К примеру, для усиления иммуногенных свойств вакцин в их состав в качестве адъюванта включают монофосфорил-липид А — фрагмент липополисахарида, обладающего минимальной биологической активностью и являющегося агонистом TLR4.
Вопреки предположению Ч. Дженуэя и утверждению первооткрывателей TLR способностью активировать toll-подобные рецепторы обладают не только РАМР. Судя по публикациям последних лет, такая способность присуща многим химическим соединениям. Одни из них (например, сурфактантный белок А или фибронектин) вырабатываются в организме хозяина, другие, напротив, имеют экзогенное происхождение (природный алкалоид паклитаксел, синтетические лиганды).
Ламара Львова, канд. биол. наук
