НПВС-ЗАВИСИМЫЕ ГАСТРОПАТИИ
В последние годы особое внимание уделяется проблеме безопасного применения нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Это объясняется тем, что прием НПВС даже в невысоких дозах может привести к развитию побочных эффектов, прежде всего — со стороны пищеварительного тракта
Благодаря уникальным фармакологическим свойствам — противовоспалительному, обезболивающему, жаропонижающему и антитромботическому действию — НПВС широко используют практически во всех областях медицины. Каждый день их принимают около 30 млн человек, а ежегодно — более 300 млн. В развитых странах препараты этой группы получают 20–30% лиц пожилого возраста, причем 2/3 из них принимают их без назначения и контроля врача. По прогнозам, количество людей, принимающих НПВС, будет возрастать по мере старения населения, природного увеличения распространенности поражений опорно-двигательного аппарата и других патологических состояний, требующих лечения препаратами этой группы.
Несмотря на несомненную клиническую эффективность, применение НПВС следует ограничить хотя бы потому, что примерно в 25% случаев даже кратковременный их прием в невысоких дозах приводит к развитию побочных эффектов, а у 5% больных они могут представлять серьезную угрозу для жизни. НПВС способны вызывать нарушение агрегации тромбоцитов, медикаментозное повреждение суставного хряща, негативно влиять на функции почек и сердечно-сосудистую систему. Однако основными побочными эффектами являются различные поражения пищеварительного тракта, как диспепсия, так и достаточно серьезные осложнения — кровотечение, обструкция и перфорация, частота которых значительно повышается при постоянном приеме этих лекарственных средств. Согласно результатам анализа, проведенного Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (FDA), ежегодно поражения пищеварительного тракта, обусловленные приемом НПВС, являются причиной 100–200 тыс. госпитализаций и 10–20 тыс. смертельных исходов.
Механизм развития НПВС-гастропатий
Побочные эффекты со стороны пищеварительного тракта, вызываемые НПВС, условно подразделяют на:
- Диспепсию, проявляющуюся тошнотой, изжогой, болью в эпигастральной области, диареей, запором, рвотой;
- НПВС-гастропатию, характеризующуюся субэпителиальными геморрагиями, эрозиями и язвами желудка, реже двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечными кровотечениями;
- Энтеропатию и воспаление кишечника.
Термином «НПВС-гастропатия» принято обозначать эрозивно-язвенные поражения гастродуоденальной зоны, обусловленные приемом этих препаратов и имеющие характерную клинико-эндоскопическую картину. Характерными особенностями поражений являются острые, обычно множественные гастродуоденальные эрозии и/или язвы с преимущественной локализацией в антральном отделе желудка; отсутствие локального воспаления и гистологических признаков гастрита; малосимптомное или бессимптомное (приблизительно у 50% больных) течение и частые осложнения (в 60% случаев — кровотечение, реже — перфорация язвы, стеноз привратника); склонность язв к заживлению при отмене НПВС.
В развитии НПВС-индуцированной гастропатии принимают участие два независимых механизма: местное повреждение слизистой оболочки и системное истощение цитопротекторных простагландинов. Местное повреждение обусловлено химическими свойствами НПВС. Являясь слабыми кислотами, они не подвергаются ионизации в кислой среде желудка, медленно диффундируют вдоль клеточных мембран, взаимодействуют с их фосфолипидами, накапливаются в нейтральной среде клеток слизистой оболочки и разобщают процессы окислительного фосфорилирования в митохондриях.
В настоящее время местному действию НПВС уделяется особое внимание. Доминирующей является так называемая ЦОГ-гипотеза, согласно которой токсичность НПВС, как и их эффективность, определяется способностью подавлять активность циклооксигеназы (ЦОГ) — фермента, который участвует в синтезе медиаторов воспаления — простагландинов. Уменьшение влияния последних на слизистую оболочку пищеварительного тракта приводит к повышению кислотности желудочного сока и проницаемости клеточной мембраны, снижению синтеза гликопротеидов, защитной слизи и гидрокарбонатов.
Выделяют две изоформы ЦОГ: ЦОГ-1 присутствует в большинстве тканей, включая слизистую оболочку пищеварительного тракта, и отвечает за поддержание нормальной функции клеток; ЦОГ-2 экспрессируется преимущественно под влиянием медиаторов иммунного ответа, принимающих участие в развитии воспаления. Согласно принятой в настоящее время концепции, ингибирование ЦОГ-2 рассматривается как один из ведущих механизмов противовоспалительной активности НПВС, а ЦОГ-1 — развития побочных эффектов со стороны пищеварительного тракта, почек и сердечно-сосудистой системы. Наиболее широко распространенные НПВС — диклофенак, индометацин, фенилбутазон, ибупрофен, напроксен — не обладают селективностью и в одинаковой степени подавляют активность обеих изоформ ЦОГ. С внедрением в практику селективных ингибиторов ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид, рофекоксиб, целекоксиб, вальдекоксиб, парекоксиб и этодолак) открылись новые перспективы в плане повышения безопасности применения НПВС. Вместе с тем эти препараты нельзя считать абсолютно безопасными. Ряд исследований свидетельствует о том, что при приеме ингибиторов ЦОГ-2 повреждение слизистой оболочки желудка все же не исключается. При этом высокоселективная блокада ЦОГ-2 сопряжена с более высоким риском сердечно-сосудистых побочных эффектов, чем блокада обоих изоферментов. Кроме того, применение ЦОГ-2 ингибиторов у больных с переломами костей приводит к замедлению сращивания кости на 25–50%, а в ряде случаев просто препятствует этому процессу.
Таким образом, НПВС, с одной стороны, пока являются незаменимыми препаратами для лечения ревматических и ряда других заболеваний, с другой — обладают нежелательными эффектами. Поэтому при назначении НПВC необходимо стремиться к достижению баланса эффективности и безопасности.
Риск-факторы НПВС-гастропатий
Несмотря на несомненную ульцерогенную активность НПВС, тяжелые осложнения со стороны пищеварительного тракта не являются обязательным следствием лечения этими препаратами. Поэтому одна из важнейших практических проблем безопасного применения НПВС — оценка факторов, ассоциирующихся с риском развития этой патологии у конкретных пациентов. Результатом такого подхода является редукция более чем 40% гастроинтестинальных эффектов этих лекарств. Перед назначением НПВС-терапии чрезвычайно важен тщательный сбор анамнеза, обследование и информирование пациента об особенностях побочного действия препаратов. К доказанным факторам риска НПВС-гастропатии относятся:
- пожилой возраст;
- гастродуоденальные язвы или желудочно-кишечные кровотечения, прочие гастроэнтерологические заболевания в анамнезе;
- сопутствующие заболевания и синдромы (артериальная гипертензия, сердечная, печеночная, почечная недостаточность) и методы терапии (прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, диуретиков);
- совместный с НПВС прием антикоагулянтов, глюкокортикоидов или других НПВС;
- прием НПВС в высоких дозах.
К возможным риск-факторам НПВС-гастропатий относят наличие ревматоидного артрита, женский пол, курение и употребление алкоголя.
В начале лечения (особенно у больных с факторами риска побочных эффектов) назначают менее токсичные НПВС с коротким периодом полувыведения. Дозу НПВС повышают постепенно, оценивают эффект в течение 5–10 дней и лишь при его отсутствии используют более токсичный НПВС. При наличии факторов риска и развитии диспепсических симптомов показано проведение эндоскопического исследования. В случае обнаружения признаков НПВС-гастропатии необходимо решить вопрос об отмене НПВС. Если прервать лечение не представляется возможным, следует максимально снизить среднюю суточную дозу этих препаратов.
С целью профилактики гастропатий сегодня широко используют антисекреторные препараты (блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонного насоса, антихолинергические средства), защищающие слизистую оболочку пищеварительного тракта от воздействия агрессивных факторов. Корректная оценка факторов риска побочных эффектов и грамотное назначение НПВС позволяют существенно повысить безопасность лечения многих широко распространенных заболеваний.
“Фарамацевт Практик” №2, 2005
