Переваги комбінованих антисептичних препаратів у профілактиці та лікуванні хвороб горла
При лікуванні хвороб горла необхідно перш за все знищити шкідливу мікрофлору і усунути больові відчуття. Для цього в клінічній практиці використовують спеціальні препарати, які містять як антисептичні речовини, так і анестетики. Такі препарати випускаються зазвичай у формі розчину для полоскань горла, аерозолів і пастилок для розсмоктування.
Одним з таких комбінованих лікарських засобів, що представлений на ринку України, є Лідоксан (Лек Фармацевтична компанія д. д. / Lek Pharmaceuticals d. d., Словенія). До складу препарату входять периферійний місцевий анестетик лідокаїну гідрохлорид в концентрації 1 мг та антисептик хлоргексидину дигідрохлорид у концентрації 5 мг (у формі льодяників) або лідокаїну гідрохлорид у концентрації 0,5 мг та антисептик хлоргексидину диглюконат у концентрації 2 мг (у формі спрею). Показаннями до застосування препарату є запальні та інфекційні захворювання порожнини рота та глотки, які супроводжуються болем під час ковтання та подразненням.
Основні вимоги, що висуваються до лікарських засобів: достатня доказова база клінічної ефективності та безпеки діючих речовин, відсутність токсичності та міжлікарської взаємодії, можливість досягнення та підтримання клінічного ефекту при застосуванні в мінімальних дозах, прийнятна ціна та легкість у використанні, що значно впливає на комплаєнс з боку пацієнтів.
Відповідність чи невідповідність Лідоксану цим вимогам можна встановити при ретельному аналізі його активних складових — хлоргексидину та лідокаїну.
Хлоргексидин був синтезований ще у 1947 р. при розробці протималярійних препаратів. З 1957 р. показання до його застосування були розширені та включали не тільки обробку шкіри, але й використання як антибактеріального засобу в офтальмології, урології, гінекології, хірургії та отоларингології [1]. На сьогодні хлоргексидин включено до Переліку основних лікарських засобів Всесвітньої організації охорони здоров’я — переліку найважливіших препаратів, необхідних для надання базової медичної допомоги.
Хлоргексидин використовують переважно у вигляді солі: дигідрохлориду, діацетату чи диглюконату. Дослідження, проведені in vitro, визначили 100% ефективність хлоргексидину при експозиції протягом 30 с відносно знищення різноманітних грампозитивних та грамнегативних бактерій, включаючи анаероби [6]. Більшість авторів, використовуючи методи культивування пластин, виявили безпосередній антибактеріальний ефект і наявність субстанції ще протягом мінімум 7 год після полоскання рота 0,12% розчином хлоргексидину (15 мл упродовж 30 с). При цьому рівень зниження життєздатності бактерій відразу після нанесення препарату становив 72–87% (<1 log10) і 58–88% (<1 log10) — через 7 год після полоскання рота [7]. Препарат також чинить протигрибкову дію відносно дерматофітів і грибів та швидко інактивує деякі ліпофільні віруси (наприклад, грипу, герпесу, ВІЛ) [2].
Механізм дії хлоргексидину прямо пов’язаний із його біохімічною будовою. Хлоргексидин являє собою бісбігуанідну композицію з катіонними властивостями. Бактерицидний ефект виникає внаслідок зв’язування цього катіона з негативно зарядженими стінками бактеріальних клітин. Молекула хлоргексидину є симетричною з двома хлорфенільними кільцями та двома бігуанідними групами, що з’єднані центральним гексаметиленовим ланцюгом. При фізіологічному рівні рН солі хлоргексидину дисоціюють і вивільняють позитивно заряджений катіон хлоргексидину, який і забезпечує його антисептичну дію на грампозитивні (наприклад, Micrococcus sp., Staphylococcus sp., Streptococcus sp., Bacillus sp., Clostridium sp., Corynebacterium sp.) та на грамнегативні мікроорганізми (хоча й меншою мірою), переважно на вегетативну форму (при кімнатній температурі він неактивний проти бактеріальних спор). Позитивно заряджений іон хлоргексидину має високий ступінь спорідненості до негативно заряджених фосфатних груп клітинних мембран. Молекула хлоргексидину несе потужний позитивний заряд, завдяки чому абсорбується на негативно заряджених ділянках бактеріальної клітинної стінки. Абсорбція специфічна і локалізується на спеціальних фосфатовмісних ділянках бактеріальної клітинної стінки. Це порушує цілість клітинної мембрани і призводить до підвищеної проникності. Взаємодіючи з фосфатними групами на поверхні клітини, молекула хлоргексидину зумовлює зсув осмотичної рівноваги, порушення цілості та загибель клітини. Бактеріостатичний ефект хлоргексидину пояснюється його здатністю адсорбуватися на поверхні шкіри і слизових оболонках людини і вивільнятися з плином часу. Завдяки цій властивості він став золотим стандартом в стоматології, де показав відмінні результати при лікуванні гінгівіту, стоматиту, афт, пародонтиту, альвеоліту [8].
Більшість антисептичних засобів потребує частого використання, аби запобігти утворенню бляшки через швидке розмноження бактерій у ротовій порожнині. Враховуючи, що більшість інтраоральних поверхонь заряджені негативно, хлоргексидин має переваги у застосуванні, оскільки добре розподіляється в ротовій порожнині і зберігається в достатній концентрації протягом тривалого часу. Бактерії в бактеріостатичній фазі не розмножуються, їхня метаболічна активність значно інгібується та, ймовірно, зменшується здатність виробляти речовини, необхідні для адгезії. Крім того, наявність сильних катіонних молекул (бісбігуанідів, сполук четвертинного амонію) може перешкоджати неспецифічним механізмам адгезії, конкуруючи, наприклад, з іонами кальцію. У літературі описані приклади того, як молекула хлоргексидину може пригнічувати здатність бактеріальних клітин формувати біоплівки — одні з найнебезпечніших і стійких колоніальних форм існування мікроорганізмів.
Після місцевого застосування на уражену ділянку шкіри хлоргексидин абсорбується зовнішнім шаром шкіри, що справляє тривалий бактерицидний вплив на шкіру. За даними фармакокінетичних досліджень було виявлено, що після промивання приблизно 30% хлоргексидину залишається у ротовій порожнині, а далі він поступово вивільняється у слину. Пацієнти ковтають близько 4% хлоргексидину. Після його перорального застосування зв’язування з білками плазми є недостатнім. Хлоргексидин не накопичується, метаболізується тільки незначна його частина. 10% адсорбованої діючої речовини виводиться із сечею, 90% — із випорожненнями [2].
Дані літератури свідчать про те, що хлоргексидин перешкоджає інактивації α1-антитрипсину, індукованої нейтрофільними гранулоцитами, через пряму інгібуючу дію на хлорнуватисту кислоту. Це свідчить про можливість хлоргексидину захищати тканини при запаленні не тільки завдяки його антимікробним властивостям, але й за рахунок протизапального впливу на токсичні продукти нейтрофільних гранулоцитів [5].
Після місцевого застосування на уражену ділянку шкіри хлоргексидин абсорбується зовнішнім шаром шкіри, що справляє тривалий бактерицидний вплив на шкіру. За даними фармакокінетичних досліджень було виявлено, що після промивання приблизно 30% хлоргексидину залишається у ротовій порожнині, а далі він поступово вивільняється у слину
Слід зазначити, що однією з головних переваг хлоргексидину, крім потужної антимікробної дії, є його здатність зберігати свою антимікробну активність при зв’язуванні з різними субстратами. При цьому він повільно вивільнюється, зберігаючи ефективну концентрацію (ця властивість відома як субстативність). На ефективність хлоргексидину не впливає наявність крові, гною, слини [1].
Хлоргексидин діє на рівні клітинної мембрани, підвищуючи її проникність. Після нанесення на слизову оболонку він може тривалий час забезпечувати бактеріостатичний та бактерицидний ефект, оскільки вимивання адсорбованого поверхнею слизової оболонки хлоргексидину дуже повільне (заміщується іонами кальцію із слини). У низькій концентрації хлоргексидин виявляє бактеріостатичний ефект, у високій — бактерицидний (порушення мембрани та загибель клітин).
Переваги хлоргексидину окрім вираженого бактеріостатичного та бактерицидного ефекту:
- достатня доказова база клінічної ефективності та безпеки застосування;
- відсутність резистентності, незважаючи на більш ніж 60-річний період активного застосування в клінічній практиці;
- можливість пригнічення здатності бактеріальних клітин формувати біоплівки та утворення бляшки шляхом осадження факторів аглютинації в слині і витіснення кальцію з матриці бляшки;
- зниження адсорбції зубного нальоту на поверхні зубів шляхом зв’язування із мембранами бактерій навіть у низькій концентрації;
- можливість тривалого знаходження на слизовій оболонці та його повільна дезактивація (хлоргексидин абсорбується на поверхні зубів, на розташованих у роті пластинах або на слизовій оболонці порожнини рота; це дозволяє препарату залишатися у ротовій порожнині протягом більш тривалого часу);
- безпека застосування та низький ризик розвитку побічних ефектів (лише у разі тривалого та безперервного застосування хлоргексидину можливе тимчасове коричневе забарвлення зубів);
- протизапальні властивості;
- прийнятна ціна і висока якість.
Лідокаїн — другий активний компонент препарату Лідоксан. Перші клінічні дослідження лідокаїну були проведені з 1944 по 1947 р. [4]. Лідокаїну гідрохлорид є периферійним місцевим анестетиком амідного типу. Він проявляє поверхневий аналгетичний ефект без затримки проведення нервових імпульсів у місці введення.
Як місцевий анестетик лідокаїн має той самий механізм дії, що й інші препарати цієї групи: він блокує генерацію і проведення нервових імпульсів у чутливих, рухових і вегетативних нервових волокнах, а також безпосередньо впливає на мембрани клітин, інгібуючи надходження іонів натрію в нервові волокна через мембрани. Внаслідок прогресуючого поширення анестезувального ефекту зростає поріг електричного збудження в периферичних нервах, проведення нервового імпульсу сповільнюється, а відтворення потенціалу дії послаблюється, що приводить до повного блокування нервового імпульсу. Місцеві анестетики швидше блокують вегетативні нерви, дрібні немієлінізовані і дрібні мієлінізовані, ніж великі мієлінізовані волокна. На молекулярному рівні лідокаїн специфічно блокує натрієві іонні канали в неактивному стані, що перешкоджає генеруванню потенціалу дії, запобігаючи проведенню нервового імпульсу під час місцевого застосування лідокаїну поблизу нерва. Вплив на периферичні нерви є важливим, якщо лідокаїн застосовують як місцевий анестетик [2].
Анестезувальна дія лідокаїну після місцевого застосування проявляється через 2–5 хв та триває від 30 до 45 хв. Анестезія є поверхневою і не поширюється на підслизові структури.
Слід зазначити, що деякі дослідники повідомили про антибактеріальні ефекти місцевих анестетиків in vitro та in vivo, але тільки у достатньо високих мілімолярних концентраціях. Лідокаїн у дозі 37 ммоль пригнічує ріст Escherichia coli та Streptococcus pneumoniae, але не впливає на Staphylococcus aureus або Pseudomonas aeruginosa. Натомість, інші автори виявили, що лідокаїн зменшує ріст усіх вищезгаданих бактерій. На моделі рани у морської свинки лідокаїн у дозі 74 ммоль індукував зменшення росту бактерій до 30% у заражених S. aureus. Місцеві анестетики відомі своїм гальмуванням надмірних запальних реакцій без суттєвого порушення імунітету хазяїна.
Щодо протизапальних властивостей місцевих анестетиків і, зокрема, лідокаїну, досліджено його здатність безпосередньо впливати на поліморфноядерні лейкоцити (PMNs) — знижувати TNF-α-індуковану регуляцію експресії поверхні CD11b/CD18 на PMNs in vitro, а також на функції макрофагів та моноцитів. Отже, місцеві анестетики здатні впливати на міграцію та накопичення в місці запалення поліморфоядерних лейкоцитів [9, 10].
Ступінь системної абсорбції лідокаїну залежить від шляху введення та ділянки застосування. Він швидко абсорбується з травного тракту, слизових оболонок та через пошкоджену шкіру, однак перед потраплянням у системний кровотік більша його частина розкладається. Абсорбція зі слизових оболонок після місцевого застосування залежить від перфузії та загальної дози препарату. Через 30 хв після застосування менше ніж 17% дози препарату може виводитись у незміненому вигляді з травного тракту та менше ніж 1,5% — з інших тканин.
Лідокаїн метаболізується шляхом першого проходження через печінку, де він деалкілується. Перші два його метаболіти є фармакологічно активними і у деяких пацієнтів чинять токсичний вплив на центральну нервову систему. Він виводиться головним чином нирками у формі метаболітів, 10% — у вигляді незміненої субстанції. Біологічний період напіввиведення лідокаїну — 1,5–2 год у дорослих та 3 год у новонароджених. Біологічний період напіввиведення метаболітів лідокаїну становить 2–10 год та збільшується при застійній серцевій недостатності, захворюваннях печінки та інфаркті міокарда. Лідокаїн є інгібітором ферменту CYP1A2 і меншою мірою — ізоферментів 2D6 та 3A4, але взаємодія із субстратами цих ферментів за умови застосування препарату в рекомендованих дозах є клінічно незначущою.
У здорових дорослих, у яких застосовували 2% розчин для промивання ротової порожнини, лідокаїн в плазмі крові не виявлявся. У дітей та дорослих з імунною недостатністю лідокаїн повторно абсорбується через слизову оболонку ротової порожнини у плазму крові, де його концентрація становить приблизно 0,2 мкг/мл, але токсична концентрація — 5 мкг/мл. Співвідношення ефективності та токсичності є сприятливим. Спричинені лідокаїном алергічні реакції спостерігають дуже рідко [2].
Переваги лідокаїну:
- достатня доказова клінічна база ефективності та безпеки застосування;
- можливість досягнення швидкого вираженого і достатньо тривалого знеболювального ефекту;
- низький ризик розвитку побічних ефектів та відсутність системної дії;
- прийнятна ціна і висока якість.
Механізм дії та переваги Лідоксану обумовлені вищеописаними властивостями двох основних його компонентів. Хлоргексидин у складі препарату Лідоксан використовують у вигляді двох солей — дигідрохлориду та диглюконату, які є високорозчинними у воді і спиртах. Ці форми мають додаткову перевагу, оскільки при фізіологічному значенні рН вивільняються активні компоненти з позитивним іонним зарядом, чим забезпечується стійка антисептична дія препарату [1]. Лідокаїну гідрохлорид своєю чергою сприяє досягненню швидкого знеболювального ефекту.
Лідоксан випускається у формі спрею для ротової порожнини та льодяників (з лимонним і ментоловим смаком) для місцевого застосування.
Переваги такого способу доставки лікарських препаратів полягають у гарному контролі та підвищенні фармакокінетичної відповіді: краща здатність локалізувати лікарський засіб відповідно до місця захворювання та забезпечення контролю локальної концентрації при нижчій загальній дозі. Більше того, оскільки дозування препарату в цих формах (спрей та льодяники) забезпечує професійний персонал, ризик передозування нівелюється. У пацієнтів зазвичай не виникає проблем під час їхнього застосування за умови ретельного дотримання інструкції з використання.
Препарат у формі спрею та льодяників не містить сахарози, тому його можуть застосовувати хворі на цукровий діабет. Враховуючи, що льодяники містять сорбіт (E 420), особам з непереносимістю деяких цукрів перед приймом цього лікарського засобу необхідно проконсультуватись з лікарем. Відомостей щодо негативного впливу препарату в період вагітності або годування груддю не виявлено. Однак спеціальні дослідження у пацієнток цієї категорії не проводили. Немає й досліджень щодо впливу препарату на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або під час роботи з іншими механізмами.
Лідокаїн метаболізується шляхом першого проходження через печінку, де він деалкілується. Перші два його метаболіти є фармакологічно активними і у деяких пацієнтів чинять токсичний вплив на центральну нервову систему. Він виводиться головним чином нирками у формі метаболітів, 10% — у вигляді незміненої субстанції
Рекомендована доза для дорослих та дітей старше 12 років становить від 6 до 10 льодяників на день залежно від тяжкості симптомів (льодяник слід повільно розсмоктувати у ротовій порожнині кожні 2,5–4 год), дітям віком від 6 до 12 років — половину дози для дорослої людини, тобто від 3 до 5 льодяників на день залежно від тяжкості симптомів (кожні 5–8 год). Максимальна разова доза для дорослих становить 5 мг хлоргексидину (0,08 мг/кг) і 1 мг лідокаїну (0,02 мг/кг), що відповідає одному льодянику. Максимальна добова доза хлоргексидину становить 50 мг, максимальна добова доза лідокаїну — 10 мг, що відповідає 10 льодяникам.
При використанні спрею Лідоксан дорослим та дітям старше 12 років рекомендовано робити 3–5 послідовних натиснень на насадку розпилювача; процедуру слід повторювати від 6 до 10 разів на добу. Максимальна разова доза для дорослих становить 0,85 мг хлоргексидину диглюконату та 0,21 мг лідокаїну гідрохлориду. Максимальна добова доза для дорослих — 8,5 мг хлоргексидину диглюконату та 2,1 мг лідокаїну гідрохлориду. Дітям віком від 6 до 12 років: 2–3 послідовних натиснення на насадку розпилювача, процедуру повторювати від 3 до 5 разів на добу. Під час одного натиснення на насадку розпилювача (85 мг, що еквівалентно 0,085 мл) вивільняється 0,17 мг хлоргексидину диглюконату та 0,04 мг лідокаїну гідрохлориду [2].
Не слід застосовувати препарат під час або одразу після їди. Після застосування Лідоксану пацієнту не слід вживати їжу або напої та чистити зуби.
Тривалість лікування Лідоксаном незалежно від його форми — не більше 3–4 днів.
Проведений аналіз наукових джерел дозволяє зробити висновок, що ефективність діючих речовин Лідоксану добре доведена. Препарат чинить потрійну дію: анестетичну, антибактеріальну, помірну протизапальну. Аналіз даних літератури підтверджує швидкість антибактеріального ефекту хлоргексидину у складі Лідоксану (знищує до 72–100% грампозитивних і грамнегативних бактерій) вже з 30-ї секунди застосування.
Миттєвий початок лікувального ефекту комбінованого препарату Лідоксан та тривалість його антибактеріальної дії до 7 годин дає додаткову можливість для лікаря і пацієнта досягти успіху в профілактиці та лікуванні захворювань горла.
Олексій Гріднєв,
д-р мед. наук, старший науковий співробітник,
вчений секретар Інституту терапії ім. Л.Т. Малої АМН України, Харків
Список літератури знаходиться в редакції
4-12-ЛИД-ОТС-0518. Інформація для спеціалістів у сфері охорони здоров’я.
Лідоксан Лимон льодяники – Р.П. № UA/16168/01/01 від 25.07.2017
Лідоксан Лимон спрей – Р.П. № UA/16227/01/01 від 09.08.2017.
Лідоксан Ментол льодяники – Р.П. № UA/16208/01/01 від 09.08.2017.
Лідоксан Ментол спрей – Р.П. № UA/16228/01/01 від 09.08.2017.
“Фармацевт Практик” #7-8′ 2018
