Піридоксин розкриває секрети епілепсії
Історія відкриття особливої форми епілепсії розпочалася в далекому 1954 р., коли американській педіатр Ендрю Хант разом із колегами [1] відкрили піридоксин-залежну форму епілепсії (PDE або в україномовній версії — ПЗЕ) у дітей, яку успішно контролювали прийомом піридоксину в дозі 2 мг на день. Тодішні лікарі лише припустили, що це може бути певним порушенням метаболізму вітаміну В6, яке й призводить до судом…
В6 — це декілька речовин
Як відомо, вітамін В6 — це загальна назва трьох речовин: піридоксину, піридоксалю, піридоксаміну, а також їхніх фосфатів, серед яких найбільш важливим є піридоксальфосфат. У людському організмі будь-яка з цих речовин перетворюється на цю фосфорильовану активну форму піридоксину — піридоксальфосфат. Нестача вітаміну B6 спричиняє пелагру у лабораторних щурів, а у великих тварин розвивається різке недокрів’я. Піридоксин частково утворюється мікрофлорою у кишечнику дорослої здорової людини, однак повна потреба в цій речовині задовольняється лише завдяки вживанню відповідних продуктів харчування. Піридоксин є вітаміном, який добре розчиняється у воді та спирті, не розчиняється в ефірі і жирових розчинниках, руйнується під впливом тепла та світла.
Трохи історії
Історія відкриття вітаміну В6 пов’язана з пошуками засобів для лікування пелагри — важкої хвороби, що виникає при неповноцінному харчуванні. У 1934 р. під час експериментів над щурами американський біохімік угорського походження Пауль Дьорді виділив з дріжджів невідому раніше речовину, завдяки якій вдалося вилікувати акродинію — захворювання, що вражає шкіру. Цю речовину назвали «антидерматитний фактор». Через чотири роки С. Лепковскі виділив вітамін В6 з рисових висівок. Однак вилікувати людину ним від пелагри виявилося неможливо. У 1939 р. К. Фолькерс і С.А. Харріс відкрили структуру вітаміну В6. Вчені також довели, що процес переамінування амінокислот, які входять до складу білка, відбувається за участю піридоксину. У 1945 р. американець Е. Снелл виділив два різновиди цього вітаміну — піридоксамін і піридоксаль.
«Король обміну»
Вітамін В6 недарма називають «королем обміну» амінокислот, адже його коферментні системи беруть участь в біохімічних реакціях, що каталізуються багатьма класами ферментів. Він відіграє надзвичайно важливу роль у регулюванні ліпідного, білкового обміну, синтезі гема, біогенних амінів, гормонів щитоподібної залози. Піридоксальфосфат забезпечує процеси декарбоксилювання, переамінування, дезамінування амінокислот, бере участь в синтезі білка, у тому числі ферментів, гемоглобіну, важливих нейромедіаторів та гормонів і, зокрема, простагландинів, обміні серотоніну, катехоламінів, глутамінової кислоти, ГАМК, гістаміну, поліпшує використання ненасичених жирних кислот, знижує рівень холестерину і ліпідів у крові, покращує скоротливість міокарда, сприяє перетворенню фолієвої кислоти в її активну форму, стимулює гемопоез. Достатня кількість вітаміну В6 необхідна для нормального функціонування печінки.
Добова доза вітаміну В6 для здорової людини становить 2–2,2 мг (таблиця), однак вона зростає при вживанні білкової їжі, курінні, в період вагітності і годування груддю, у разі прийому деяких препаратів, наприклад, ізоніазиду (прямий антагоніст піридоксину). Дефіцит піридоксину супроводжується нестачею магнію і проявляється такими клінічними симптомами, як дратівливість, загальмованість, зниження апетиту, нудота, хейлоз, поліневрит, В6-залежна тривожність. Піридоксаль безпосередньо бере участь в транспорті деяких амінокислот і магнію.
Лікувальна доза для немовлят при ПЗЕ зазвичай становить 0,5 мг, а для дорослих — від 30 мг, але не вище 500 мг на день. Однак самолікування і необґрунтоване призначення вітаміну В6 неприпустимо, оскільки при передозуванні піридоксину можуть розвинутись алергічні реакції у вигляді кропивниці, підвищення кислотності шлункового соку, оніміння і поколювання в руках і ногах аж до втрати чутливості (екзогенно токсичний полінейропатичний синдром). Прийом вітаміну В6 у надлишкових (високих) дозах може призвести до тяжкого токсичного ефекту.
Таблиця. Добова норма споживання вітаміну B6
Америка, молоко, вітамін В6 та генетика
Прояви дефіциту піридоксину були добре вивчені в США в 1950–1953 рр., як раз коли А. Хант з колегами описали випадок лікування епілепсії у дітей піридоксином у високих дозах. А все почалося із молока, коли його стали консервувати термічно та давати дітям як дитяче харчування. У деяких дітей виникали судомні напади, які провокували різні зовнішні подразники — шум, дотик тощо. Виявилося, що при стерилізації молока руйнується вітамін В6. Розвиток судом обумовлений порушенням синтезу ГАМК в тканинах ЦНС з глутамінової кислоти та її накопиченням. Адже цей каскад реакцій каталізується В6-залежним ферментом глутаматдекарбоксилазою, активність якої знижується при нестачі піридоксину. Звісно, що не в усіх дітей, яких годували цим молоком, виникали судоми. Лише у 2006 р. вдалося виявити, що причиною цих порушень метаболізму та зрештою ПЗЕ є вроджений дефект гена ALDH7A1, який кодує фермент антиквітин або α-аміноадипічну альдегіддегідрогеназу, що бере участь у катаболізмі L-лізину, призводячи до зниження активності декількох ферментів у мозку, які регулюють передачу сигналів між нейронами, а також розвитку мозку. Ген ALDH7A1 локалізується в хромосомі 5q31.
ПЗЕ успадковується за аутосомно-рецесивним типом і, за оцінками, її частота становить приблизно один випадок на 400 000–700 000 народжених, хоча дослідження, проведене в Німеччині, оцінило поширеність як один випадок на 20 000 народжених [2]. За цим критерієм ПЗЕ можна віднести до орфанних хвороб, а піридоксин — до орфанних препаратів.
ПЗЕ як вона є
ПЗЕ — це стан, який характеризується виникненням судом, що починаються в грудному віці або в деяких випадках навіть до народження. У хворих дітей зазвичай бувають судоми, що тривають кілька хвилин (епілептичний стан) і пов’язані з м’язовою ригідністю та втратою свідомості (тоніко-клонічні судоми). До додаткових ознак епілепсії, залежної від піридоксину, належать низька температура тіла (гіпотермія), поганий м’язовий тонус (дистонія) незабаром після народження та дратівливість перед епізодом нападу. У рідкісних випадках у дітей з цим станом не виникають судоми, поки їм не виповниться 1–3 роки.
Протисудомні препарати малоефективні для людей з епілепсією, залежною від піридоксину. Натомість дітям з таким типом нападів призначають піридоксин у високих добових дозах (тип вітаміну В6, який міститься в їжі). Після введення піридоксину судоми зникають вже через кілька хвилин, а зміни на електроенцефалограмі — через кілька годин.
Якщо ПЗЕ не лікувати, то можливе формування важкої дисфункції мозку (енцефалопатія). Попри те, що судоми можна контролювати за допомогою піридоксину, все ж можуть виникати такі неврологічні проблеми, як затримка розвитку та порушення процесу навчання.
Отже, ПЗЕ є рідкісним аутосомно-рецесивним захворюванням, яке зазвичай проявляється медикаментозно-резистентними нападами в ранні періоди життя. Судом можна повністю позбутися завдяки призначенню вітаміну В6 у високих дозах, проте якщо їх не лікувати відповідним чином, це може спричинити необоротний неврологічний дефіцит.
«В6 збагачена дієта» при епілепсії?
У епілептології дієтотерапію з високим вмістом піридоксину або курси вітамінотерапії доцільно призначати при вторинних дефіцитах піридоксину і лікарських гепатопатіях, зумовлених тривалим прийомом різних протиепілептичних засобів (наприклад, препаратів вальпроєвої кислоти). Тому піридоксин необхідно включати у комбіновану потенційовану терапію протиепілептичними препаратами.
До харчових продуктів з високим вмістом піридоксину належать неочищені зерна злакових, листова зелень, дріжджі, гречана і пшенична крупи, рис, бобові, морква, авокадо, банани, волоські горіхи, патока, капуста, кукурудза, картопля, соя, м‘ясо, риба, устриці, печінка тріски і великої рогатої худоби, нирки, серце, яєчний жовток. Рекордсменом за вмістом вітаміну В6 є кедрові горіхи, які містять понад 120 мг/100 г продукту, на другому місті — квасоля (0,9 мг/100 г), а на третьому — волоський горіх або куряча печінка (0,8 мг/100 г). І, навпаки, потрібно обережно ставитися до багатого на вітаміни грейпфрута та інших цитрусових з гірким присмаком, адже вони містять флавоноїд нарингенін, який пригнічує печінковий фермент — цитохром Р450, підвищуючи тим самим концентрацію у плазмі крові протиепілептичних препаратів, які приймає пацієнт.
Важливо пам‘ятати, що значна кількість вітаміну В6 втрачається при обробці їжі: від 70 до 75% — при випічці, 90% — при консервуванні, від 15 до 70% — при заморожуванні, від 50 до 90% — під час помелу зерна.
Крім того, дієту, багату на вітамін В6, необхідно призначати при спадкових порушеннях обміну піридоксину з розвитком піридоксинзалежних судомних нападів, які дебютують у дітей раннього віку.
Однак безконтрольне застосування піридоксину у високих дозах або тривалий його прийом може знижувати ефективність протиепілептичної терапії.
Потреба у вітаміні В6 зростає у разі прийому антидепресантів і пероральних контрацептивів, під час стресу і підвищених навантаженнях, а також в осіб, що вживають алкоголь, і курців. Кортикостероїдні гормони (гідрокортизон тощо) також можуть призводити до вимивання вітаміну В6, а при прийомі естрогенвмісних препаратів виникає виражений дефіцит вітаміну В6.
Руслан Редькін, канд. фарм. наук,
Нінель Орловецька, канд. фарм. наук,
Оксана Данькевич, канд. фарм. наук
Література
- Hunt AD Jr, Stokes J Jr, McCrory WW, Stroud HH. Pyridoxine dependency: report of a case of intractable convulsions in an infant controlled by pyridoxine // Pediatrics. — 1954; 13: 140–5.
- Stockler S, Plecko B, Gospe SM et al. Pyridoxine dependent epilepsy and antiquitin deficiency: Clinical and molecular characteristics and recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. // Molecular Genetics and Metabolism. — 2011; 104 (1–2): 48–60. doi:10.1016/j.ymgme.2011.05.014
“Фармацевт Практик” #12′ 2019
