Почему организм привыкает к лекарственным средствам и можно ли с этим бороться?
Одной из весьма важных проблем фармакотерапии является привыкание организма к некоторым лекарствам. О причинах этого явления и путях борьбы с ним рассказывает Анатолий Соловьев, д-р мед. наук, профессор, зав. отделом экспериментальной терапии, руководитель Межведомственной лаборатории доклинического изучения лекарственных средств ГУ «Институт фармакологии и токсикологии НАМН Украины», дважды лауреат Государственной премии Украины
— Анатолий Иванович, как можно охарактеризовать явление привыкания к лекарственным средствам?
Анатолий Соловьев
— Я бы хотел в этой связи начать с явления толерантности к лекарствам, специфичного для Украины. В 1999 г. британский журнал Wellcome News опубликовал статью «After Chernobyl. The biological effects of ionizing radiation». В ней шла речь о том, что группа украинских исследователей под руководством вашего покорного слуги в сотрудничестве с учеными из университета Стратклайд в Глазго получили грант для изучения изменений чувствительности сосудов к вазоконстрикторным и вазодилататорным агентам под влиянием радиации. Эти исследования дали толчок к пониманию радиацинных ангио- и каналопатий.
Вообще, привыкание (или толерантность) к лекарственным средствам — частный случай общебиологического феномена адаптации организмов к внешним воздействиям, проявляющийся снижением эффективности при повторных воздействиях одного и того же лекарства на организм. Оно наблюдается у человека и животных, воспроизводится на изолированных органах и отдельных клетках.
У одноклеточных, в частности у микроорганизмов, явления «привыкания» проявляются развитием устойчивости к действию антибиотиков и других химиотерапевтических средств. Развивается это явление ко многим, но не ко всем лекарственным средствам и может касаться лишь определенных эффектов вещества. Так, например, фенобарбитал в случае длительного назначения при эпилепсии вначале вызывает сонливость, которая постепенно перестает проявляться, хотя противоэпилептический эффект препарата при этом существенно не изменяется.
Различают медленно и быстро развивающееся привыкание к лекарственным средствам.
— Каковы механизмы развития феномена медленного привыкания?
— Медленное привыкание наблюдается при длительном применении слабительных, гипотензивных и анальгезирующих средств, алкоголя, барбитуратов, фенамина и ряда других веществ. В результате длительного применения таких веществ чувствительность организма к ним постепенно снижается, а прежней степени эффекты достигаются только при повышении дозы, что, вполне естественно, приводит к увеличению выраженности побочных эффектов.
Механизмы развития медленного привыкания к разным веществам не одинаковы. Например, привыкание может быть обусловлено постепенным уменьшением всасывания вещества из пищеварительного тракта (мышьяковистый ангидрид), повышением интенсивности выделения (морфин), увеличением скорости инактивации в печени (алкоголь, барбитураты). Ускорение инактивации при повторных применениях фенобарбитала, бутамида, бутадиона и ряда других препаратов обусловлено индукцией синтеза НАДФ-зависимых микросомальных ферментов, обеспечивающих биотрансформацию этих веществ в печени (т.н. микросомальное окисление).
В основе привыкания могут лежать также физиологические компенсаторные механизмы. Например, привыкание к гипотензивному действию клофелина, метилдофы или октадина развивается за счет уменьшения скорости кровотока и снижения фильтрации в почках, что приводит к задержке в организме натрия, хлоридов, воды и, вследствие этого, к гиперволемии и повышению сердечного выброса. В ряде случаев медленно развивающееся привыкание обусловлено снижением чувствительности клеток к веществу вследствие торможения синтеза рецепторов клетки, взаимодействующих с этим веществом, или ускорения его деградации. Такова природа привыкания к бета-адреномиметикам, длительно применяемым в качестве бронходилататоров при лечении, например, бронхиальной астмы.
Читайте также: «Каналы жизни»: новые подходы к лечению сердечно-сосудистых заболеваний
— В чем причины быстро развивающегося привыкания?
— Быстро развивающееся привыкание к лекарственным средствам, получившее название «тахифилаксия», также обусловлено различными причинами. Так, например, тахифилаксия к эфедрину возникает вследствие истощения запасов свободных форм медиатора норадреналина, высвобождаемого этим препаратом из окончаний аксонов симпатических постганглионарных нейронов. Снижение эффективности при повторном (через 8‒16 ч после первого приема) применении диакарба зависит от истощения щелочных резервов крови.
Наиболее эффективный способ преодоления привыкания — комбинированная лекарственная терапия, проводимая с учетом механизмов его развития
Причиной развития тахифилаксии может быть также изменение свойств соответствующих рецепторов. Так, например, при частых или длительных воздействиях ацетилхолина холинорецепторы скелетных мышц переходят в неактивную форму, и уже не могут взаимодействовать с ацетилхолином. Такое явление, называемое десенситизацией рецепторов, развивается при повторных воздействиях никотина, серотонина, катехоламинов, гистамина, окситоцина, вазопрессина и ангиотензина на соответствующие рецепторы мышечных или нервных клеток.
— Расскажите, пожалуйста, более подробно о явлении десенситизации рецепторов…
— Здесь важно помнить, что рецепторы не только управляют физиологическими и биохимическими функциями, но и сами служат объектами регуляции. Эта регуляция осуществляется на уровне экспрессии их макромолекул, посредством образования ковалентных связей с другими молекулами, взаимодействия с регуляторными белками, перемещения рецептора (явление up-and-down-regulation). Регуляции подвержены как сенсорные, так и эффекторные белки. Регулирующие сигналы могут поступать от путей внутриклеточной сигнализации, активируемых при стимуляции самого рецептора (по механизму обратной связи), а также от других рецепторов (напрямую или опосредованно).
Читайте также: Диагностика будущего для персонифицированной медицины
Десенситизация, называемая также рефрактерностью, играет важную роль в клинической практике: например, при длительном использовании β-адреностимуляторов для лечения бронхиальной астмы реакция на эти препараты снижается.
Гомологичная десенситизация касается только стимулированных рецепторов и специфична по отношению к лиганду. При гетерологичной десенситизации снижается реакция и на другие лиганды, рецепторы которых действуют через тот же путь внутриклеточной передачи сигнала. В первом случае отрицательная обратная связь обеспечивается воздействием на сам рецептор (фосфорилирование, протеолиз, снижение синтеза), во втором, помимо рецептора она может затрагивать и другие белки, участвующие во внутриклеточной передаче сигнала.
Напротив, если в течение продолжительного времени рецепторы не стимулируются, их чувствительность к агонистам возрастает (например, при продолжительном лечении β-адреноблокатором пропранололом повышается чувствительность β-адренорецепторов к β-адреностимуляторам). Чувствительность рецепторов значительно изменятся с возрастом и это следует учитывать при лечении пожилых пациентов.
— Чувствительность к лекарственным средствам определяется только индивидуальными различиями?
— Помимо индивидуальных различий в чувствительности к лекарственным средствам существуют заболевания, обусловленные нарушением функции тех или иных компонентов механизма внутриклеточной передачи сигнала от рецептора к эффектору. При выпадении функции высокоспециализированных рецепторов фенотипические проявления заболевания могут быть ограниченными (например, при тестикулярной феминизации, связанной с генетически обусловленным отсутствием или структурными дефектами андрогеновых рецепторов).
При нарушении более универсального механизма внутриклеточной передачи сигнала симптомы болезни разнообразнее, как, например, при миастении и некоторых формах инсулинорезистентного сахарного диабета, вызванных соответственно аутоиммунным нарушением функции N-холинорецепторов и рецепторов инсулина. Дефекты какого-либо компонента, участвующего в передаче сигнала от многих рецепторов, приводят к множественным эндокринным нарушениям.
Читайте также: Новые парадигмы классической фармакотерапии
— Какова стратегия борьбы с негативными эффектами привыкания к лекарственным средствам?
— Привыкание к лекарственным средствам является частой причиной снижения эффективности лекарственной терапии. В целях предупреждения ее развития курсы лечения необходимо ограничивать оптимальными сроками и делать достаточно продолжительные перерывы между курсами, поскольку привыкание носит временный характер и исчезает после прекращения приема препаратов. С той же целью в процессе лечения следует заменять одно лекарство другим, сходным по действию. При этом необходимо учитывать возможность перекрестного привыкания к препаратам, близким по химическому строению и механизму действия.
Наиболее эффективный способ преодоления привыкания — комбинированная лекарственная терапия, проводимая с учетом механизмов его развития. Так, например, ослабление гипотензивного действия клофелина или октадина можно предупредить одновременным назначением салуретиков, обеспечивающих выведение натрия и воды и тем самым препятствующих развитию гиперволемии. Эффективным способом предупреждения развития устойчивости микроорганизмов к химиотерапевтическим средствам является комбинированное применение препаратов данной группы с разными механизмами действия.
— Как вы полагаете, в будущем с феноменом привыкания к лекарственным средствам станет возможным бороться иным путем, нежели ограничениями в курсах лечения?
— На сегодня фундаментальной науке предстоит еще много узнать о таких процессах в клетке, как, например, десенситизация рецепторов, реализующих регуляторный эффект через системы вторичных посредников.
По мере получения и осмысления новых данных о механизмах подобных сложнейших клеточных процессов, по-видимому, будут появляться и новые методики противодействия феномену привыкания организма к лекарственным средствам в случае такой необходимости. Возникает вопрос: если данное явление по своей сути является защитной реакцией организма на введение ксенобиотиков, не означает ли это, что не все так хорошо в современной фармакотерапии? Но это уже другая история.
Подготовил Руслан Примак, канд. хим. наук
“Фармацевт Практик” #5′ 2016
