Лікарські засобиНовиниСтатті

ПОЛАГОДИТИ ДНК? МОЖЛИВО!

Генна терапія — один з найперспективніших напрямків медичної науки. Генотерапевтичні препарати сьогодні використовують для лікування багатьох захворювань. Спочатку методи генотерапії розробляли для лікування спадкових патологій, але з часом їхній терапевтичний спектр  розширився — стало можливим їхнє застосування при злоякісних, інфекційних та мультифакторіальних захворюваннях

Принцип дії генотерапевтичних препаратів заснований на здатності вірусів вбудовувати генетичний матеріал у геном клітини-«хазяїна», тому було розроблено методику використання вірусів як векторів для доставки потрібної генетичної інформації до соматичних клітин. А от заміна генетичного матеріалу в статевих клітинах людини на сьогодні є предметом суперечок через етичність такої процедури.

Віруси, що використовують як системи доставки генетичного матеріалу, є генетично модифікованими та не можуть розмножуватись в організмі людини, але вони не здатні транспортувати великі нуклеїнові кислоти і можуть мати онкогенний та імуногенний потенціал. Саме через це перші успіхи використання генотерапевтичних препаратів були затьмарені смертю Джессі Гелсінгера, який брав участь у клінічних випробуваннях генної терапії при хворобах печінки. Аденовіруси, що були використані як вектори, спровокували надмірну імунну відповідь і призвели до поліорганної недостатності та смерті мозку. А у 2000-х роках були зареєстровані випадки Т-клітинної лейкемії у декількох пацієнтів із тяжким комбінованим імунодефіцитом, які отримували препарати цієї групи, де як вектори використовували ретровіруси.

За даними GeneTherapy Clinical Trials Worldwide Database, 3180 препаратів генотерапевтичної дії сьогодні перебувають на різних стадіях розробки та клінічних випробувань (діаграма 1). З огляду на високу вартість використання більшості препаратів не є доступним для широкого кола хворих (діаграма 2). Через це іноді виробництво та продаж таких засобів стають фармакоекономічно невигідними.

У 1998 р. FDA схвалило препарат фоміверсен (торгова назва Vitravene^®) для лікування цитомегаловірусного ретиніту у хворих на СНІД. Препарат був представником так званої антисенс-терапії, сутність якої полягає у зупинці синтезу білка на РНК. У 2006 р. препарат був відізваний FDA через різке зменшення випадків ретиніту, що пов’язане з розробкою антиретровірусної терапії.

У 2003 р. в Китаї був схвалений Гендицин — перший генотерапевтичний препарат для лікування раку, який використовують в терапії карциноми шиї та голови. Механізм його дії полягає в стимуляції синтезу білка р53, що запускає запрограмовану загибель (апоптоз) пухлинних клітин. Ціновий діапазон Гендицину, за різними даними, становить від 30 до 50 тис. доларів. Роки застосування препарату свідчать про його високий профіль безпеки, а також про збільшення тривалості життя хворих на рак голови та шиї.

У 2012 р. для лікування дефіциту ферменту ліпопротеїнліпази був схвалений препарат Глібера вартістю 1,5 млн євро. За наступні п’ять років їм скористався лише один хворий, що зробило препарат економічно невигідним, тому його зняли з виробництва.

У 2016 р. на фармацевтичний ринок вийшли два генотерапевтичні препарати: етеплірсен для лікування дистрофії Дюшена та нусінерсен для лікування спінальної м’язової атрофії (СМА), більш відомий під торговою назвою Спінраза. Етеплірсен діє за типом антисенс-терапії та дозволяє організму виробляти білок дистрофін, функція якого полягає в стабілізації структури м’язової тканини. Синтез цього білка при дистрофії Дюшена порушується внаслідок генетичної мутації. Вартість лікування етеплірсеном на рік становить 1,4 млн доларів для пацієнта з масою тіла 40 кг. Для лікування дистрофії Дюшена у 2019 р. FDA видало дозвіл на лікування препаратом голодірсен, який коригує генну мутацію шляхом пропуску екзону 53 (ділянка ДНК). Його використання можливе для 8% пацієнтів,  вартість лікування на рік аналогічна такій етеплірсену. У 2020 р. було дозволено використання вілтоларсену, вартість якого — 733 тис. доларів на рік для пацієнтів з масою тіла 30 кг.

Лікування СМА визнано найбільш дороговартісним у світі. Для генної терапії хвороби існує лише три препарати: Спінраза, рисдіплам та Золгенсма. СМА – це спадкова хвороба, за якої відбуваються мутації в генах SMN1^* та SMN2, що призводить до ослаблення функції скелетних м’язів, а згодом до повної атрофії.

Спінраза — перший у світі препарат для лікування СМА. Він стимулює синтез білка SMN, зупиняє прогресування хвороби та відмирання мотонейронів спинного мозку. В перший рік лікування необхідно шість ін’єкцій безпосередньо у спинномозкову рідину, в подальші роки — три. Вартість першого року лікування вартує близько 750 тис. доларів, другого та подальших років (препарат необхідно застосовувати пожиттєво) — 375 тис. доларів.

Рисдіплам — пероральний препарат для лікування СМА, який рівномірно розподіляється у всьому організмі, у тому числі в центральній нервовій системі, проникаючи через гематоенцефалічний бар’єр, і сприяє підвищенню рівня білка SMN. Вартість лікування варіює від 100 до 300 тис. доларів на рік.

У 2019 р. на фармацевтичному ринку з’явився найдорожчий на сьогодні препарат у світі — онасемногенабепарвовек, відомий під торговою назвою Золгенсма. Через свою надвисоку ціну (близько 2 млн доларів) препарат занесено до Книги рекордів Гіннеса, а на його розробку було витрачено більше 10 років. За останніми даними для лікування СМА достатньо однієї внутрішньовенної ін’єкції, яка створює функціональну копію «зламаного» гена SMN та зупиняє прогресування хвороби.

Розробка методів генної терапії постійно триває. Цього року вчені з Університету штату Огайо розробили новий метод доставки генної терапії у певні ділянки мозку, що відкриває нові можливості для лікування нейродегенеративних захворювань (дефіцит ароматичної декарбоксилази L-амінокислот, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона). Група дослідників з Каліфорнійського університету в Лос-Анджелесі розробляє та тестує на мишах можливості генної терапії ВІЛ/СНІДу. У вересні 2021 р. вчені з Інституту Броада та Гарвардського університету розробили нове сімейство аденоасоційованих вірусів для доставки генного матеріалу до м’язової тканини.

Інна Чеберніна, асистент кафедри фармакології, клінічної фармакології та клінічної фармації ДЗ «Луганський державний медичний університет»

^*Ген SMN (survival of motor neuron protein)відповідає за розвиток та функціонування білка рухових нейронів спинного мозку.