Практические аспекты фармаконадзора
Этой теме был посвящен семинар-практикум, проходивший 27–28 мая в Киеве. Мероприятие организовано компанией «УКРМЕДСЕРТ» совместно с юридической компанией Vox Legum
Елена Матвеева
Процесс управления сигналами в фармаконадзоре осветила в своем докладе Елена Матвеева, директор Департамента послерегистрационного надзора ГП «Государственный экспертный центр МЗ Украины» (далее — Департамент Центра)
Согласно дефиниции Совета международных научно-медицинских организаций (CIOMS), сигнал — это инфор-мация из одного или нескольких источников (включая наблюдения и эксперименты), которая предполагает наличие новой причинно-следственной связи или но-вого аспекта известной связи между вмешательством и событием или чередой взаимосвязанных событий, как негативных, так и позитивных, являющейся достаточно достоверной, чтобы служить основанием для проведения проверки.
Источниками для формирования сигналов служат базы данных спонтанных сообщений о побочных реакциях (ПР) на лекарственные средства (ЛС), базы данных активного мониторинга ПР на ЛС, сведения о неинтервенционных и клиниче-ских исследованиях, документы, подаваемые заявителем во время регуляторных процедур, а также научная литература.
Процесс управления сигналом со-стоит из следующих этапов: обнаружение/выявление, проверка, анализ и приори-тизация, оценка, рекомендация меро-приятий, обмен информацией. На практике для обнаружения сигналов используются два подхода:
- клинический, основанный на просмотре сообщений об индивидуальных случаях ПР в системах сбора спонтанных сообщений о ПР на ЛС, в пострегистрационных исследованиях, а также в монитори-руемой научной литературе;
- статистический, применя-ющийся для обнаружения сигналов в больших базах данных (например, основанный на расчете коэффициента пропорциональ-ности репортирования (Proportional Reporting Ratio), использующийся в базе данных ЕС EudraVigilance).
При анализе ПР на ЛС особое внимание следует обращать на такие аспекты, как количество случаев (исключая дублированные), демографические данные пациента (возраст и пол), подозрева-емое ЛС (дозы, форма выпуска), подозре-ваемую ПР (включая признаки и симптомы), существование временной связи между примене-нием ЛС и возникновением ПР, клинический исход ПР в связи с продолжением применения или отменой ЛС, а также на наличие причинно-следственной связи между применением ЛС и развитием ПР. Количество случаев ПР, необходимое для формирования сигнала, зависит от серьезности реакции и качества информации.
После обнаружения сигнала прово-дится его проверка с целью подтверждения существования потенциальной новой причинно-следственной связи или нового аспекта известной связи. При проведении проверки сигнала необходимо учитывать:
- клиническую значимость — силу связи (число случаев, временная связь, правдоподобный механизм, результат отмены/повторного назначения ЛС, альтернативное объяснение причины ПР), серьезность и тяжесть реакции, новизну реакции (новая и серьезная), взаимо-действие ЛС, возникновение в особенных популяциях (дети, беременные, люди пожилого воз-раста, пациенты с почечной недостаточностью и пр.);
- предыдущий опыт — отображение данной информации в SmPC (Summary оf Product Characteristics); оценивалась ли новая связь в PSUR (Periodic Safety Update Report) или RMP (Risk Management Plan), обсуждалась ли на уровне научных комитетов или была предметом регуляторной процедуры;
- наличие других источников информации — подобные случаи описаны в литературе, получены экспериментальным путем и по данным скринингов (EudraVigilance или Vigibase).
При оценке сигналов учитываются:
- влияние ПР на пациентов в зависимости от тяжести, обратимости, возможности профилактики и клинического исхода;
- последствия влияния приостановки лечения на течение болезни и наличие альтернативной терапии;
- сила и логичность подтверждающих данных (биологическая правдоподобность, частота случаев за короткий период времени, место выявления (общая практика, стационар), источники данных или страны);
- клиническая ситуация (например, ассоциация предполагает клинический синдром, который может включать другие реакции);
- влияние на здоровье населения, включая степень применения ЛС в общей популяции и отдельных группах, тенденции применения (использование не по показаниям или неправильный прием);
- повышенная частота или тяжесть известной ПР;
- новая ПР подозреваемого ЛС, возникающая вскоре после выхода на рынок;
- заявка на торговую лицензию на новое действующее вещество, которая находится на этапе рассмотрения.
Процедура оценки сигнала включает изучение фармакологиче-ских, неклиниче-ских и клинических данных, а также информации из других источников: материалов досье, литературных статей, спонтанных сообщений, консультаций с экспертами, информации, располагаемой заявителем и регуляторными органами.
Результатом оценки сигнала являются рекомендации относительно необходимости (или отсутствия таковой) в прове-дении дальнейших мероприятий. В случае выявления новых сигналов о серьезных и тяжелых ПР предупредительные меры могут быть предприняты на любом этапе управления сигналом, включая обнару-жение, если доступная на этом этапе информация указывает на то, что потенциальный риск необходимо во-время устранить или минимизировать.
Рекомендованные меро-приятия вклю-чают срочные меры (в том числе приостановка действия регистрацион-ного свидетельства), требование пре-доставления дополнительной информации заявителем, периоди-ческую переоценку сигнала, проведение дополнительных исследований или меро-приятий по минимизации риска, обновление информации о ЛС посредством регуляторной процедуры, проведение пострегистрационных исследований по безопасности.
Владельцы регистрационных свидетельств и регуляторные органы должны обмениваться информацией об экстренных вопросах по безопас-ности, проверенных сигналах и результатах оценки сигналов. Кроме того, владельцы регистрационных свидетельств должны незамедлительно уведомлять регуляторные органы о сигналах, которые могут иметь последствия для здоровья населения и профиля безопасности ЛС. О результатах оценки сигналов, связанных с новыми или измененными рисками, имеющими влияние на соотношение польза/риск активной субстанции/ЛС, необходимо информировать медицинских специалистов, пациентов, а также заинтересованных владельцев регистрационных свидетельств.
Ирина Логвина
Вопросу проведения анализа данных и обновления информации о безопасности ЛС было посвящено выступление Ирины Логвиной, заместителя директора Департамента послерегистрационного надзора ГП «Государственный экспертный центр МЗ Украины»
Осуществление надзора за безопас-ностью лекарств при их медицинском применении — задача не только регуляторных органов, но и заяви-теля. Ведь именно последний, согласно действующему законодательству, несет ответственность за эффективность, качество и безопасность ЛС, которые он представляет на фармрынке. Более того, он имеет ресурсы для осуществления фармаконад-зора — дея-тельности, связанной со сбором, оценкой, выявлением и предотвращением ПР или других проблем, связанных с применением ЛС.
Согласно современным подходам к осуществлению фармаконадзора, сле-дует учитывать все нежелательные реакции на прием ЛС:
- возникающие в соответствии с указанными в инструкции для медицинского применения;
- несоответствующие указанным в инструкции для медицинского применения, в том числе при передозировке, применении не по показаниям, неправильном применении, злоупотреблении и медицинской ошибке;
- связанные с профессиональной деятельностью пациента.
- Основными источниками получения такой информации являются:
- спонтанные сообщения — добровольная передача информации об одной или более ПР при медицинском применении ЛС (специалисты здравоохранения, потребители, регуляторные органы, данные литературы, интернет и др.);
- клинические испытания, пострегистрационные исследования;
- регистры;
- программы поддержки пациентов;
- программы управления рисками;
- взаимовыгодные соглашения о сотрудничестве по сбору инфор-мации о ПР ЛС;
- регуляторные органы.
Вся информация о применении ЛС, полученная заявителем, должна быть проанализирована, в случае необходимости — предприняты соответствующие меры.
Подходы к проведению анализа
Анализ данных о безопасности ЛС проводится в несколько этапов.
Идентификация случая
Информация о ПР должна сопровождаться данными о пациенте, у которого она наблюдалась, описанием проявлений, указанием подозреваемого ЛС, а также содержать сведения о репортере, сообщившем об этом случае ПР. Эта информация позво-ляет идентифицировать случай ПР и является основанием для заполнения карты-сообщения о ПР на ЛС и направления такого сообщения в Департамент Центра. Случаи, которые не могут быть идентифицированы, должны быть учтены в системе фармако-надзора для использования при прове-дении оценки данных о безопасности.
Оценка качества информации
Прежде всего, проверяются пол-нота и достоверность данных, представленных в сообщении, и установление причинно-следственной связи. Предполагается наличие данных о:
- торговом или МНН названии ЛС, серии препарата, показаниях к назначению, дозировании, схеме и длительности приема;
- лабораторных и других исследо-ваниях;
- анамнезе и факторах риска (заболевания, аллергия, беременность, вредные привычки);
- сопутствующей терапии (название препаратов, показания к их применению, дозы, сроки назначения);
- средствах коррекции проявлений ПР (отмена ЛС, снижение дозы препа-рата без коррекции, медикаментозная терапия ПР, отмена сопутству-ющих ЛС, назначение другого ЛС);
- последствиях ПР (выздоровление без последствий, выздоровление с последствиями, без изменения, смерть в результате приема ЛС, смерть, возможно, связана с ЛС, причина смерти неизвестна, исход неизвестен).
Проводится перекрестный анализ данных, указанных в сообщении. Изучается наличие медицинского подтверждения данного случая. Однако следует отметить, что анализируется вся информация вне зависимости от того, подтвержден ли случай ПР врачом или нет. Если потребитель предоставил медицинскую документацию, которая подтверждает факт развития ПР или специалист в сфере здравоохранения идентифицирует наличие причинно-следственной связи между приемом/введением подозреваемым ЛС и ПР, это является достаточным основанием для рас-смотрения данного спонтанного сообщения как подтвержденного медицинским работником. Если потребитель сообщает о более чем одной ПР, и, как минимум, одна из них подтверждена медицинским работником, то сообщение квалифицируется как спонтанное, подтвержденное медицинским работником. Такой подход должен применяться и в слу-чаях сообщения о ПР на ЛС, предоставленное пациентом, его опекуном, другом или родственником, имеющим медицинское/фармацевтическое образование.
Обоснованность информации
Для того чтобы выяснить, целесо-образно ли репортировать данные о ПР в Департамент Центра, необходимо проанализировать, является ли препарат «новым», фиксировались ли ранее такие ПР, была ли подобная реакция ожидаемой, какова степень тяжести проявления ПР, насколько она серьезна.
Выявление дублирующих сообщений
Это можно сделать по данным, позволя-ющим идентифицировать пациента, репортера, подозреваемое ЛС или по каким-либо другим критериям, которые дают возможность идентифицировать случай ПР по мере поступления дополнительной информации.
Оценка причинно-следственной связи
Как правило, при проведении анализа безопасности ЛС заявитель может использовать качественный метод, рекомендуемый ВОЗ (определенная, веро-ятная, условная, не подлежит классификации) или количественный — шкала C.Naranjo (опре-деленная, вероятная, возможная, сомнительная).
Кодировка информации
Полученная информация о случаях ПР при внесении в базу данных для последу-ющего анализа накопленных сведений о безопасности ЛС должна быть закодирована: название ЛС по МНН, группа ЛС по АТС, диагноз по МКБ-10, ПР по MedDRA. Кодировка по MedDRA позволит группировать данные о ПР по:
- классам органов и систем (System Organ Class, SOC);
- групповым терминам высшего уровня (High-Level Group Terms, HLGT);
- терминам высшего уровня (High-Level Terms, HLT);
- предпочтительным терминам (Prefered Terms, PT);
- терминам низкого уровня (Lower-Level Terms, LLT).
Описание случая ПР должно содержать подробную информацию от первоисточ-ника или ее точный перевод. Оригинальный текст должен быть закодирован с использованием терминологии MedDRA.
Документальное оформление
Документальное оформление данных/внесение в базу данных включает: запол-нение карты-сообщения; отображение информации в отчете о безопасности ЛС, который регу-лярно обновляется; обращение к медицинским и фармацевтическим работникам.
Обмен информацией
В случае выявления серьезных и непрогнозируемых ПР, жизненно опасных и неотложных состояний предоставление информации в Департамент Центра должно осуще-ствляться в течение 15 дней с момента получения сигнала, идентифициру-ющего данный случай. Информация о других идентифицированных случаях ПР ЛС предоставляется по запросу Центра; в регулярно обновляемом отчете о безопасности ЛС.
Выявление рисков
Данные о подтвержденной причинно-следственной связи между развитием ПР и применением подозреваемого ЛС, в частности проявление определенных свойств препарата в популяции пациентов, его применявших.
Формирование сигнала
Направление информации о наличии причинно-следственной связи между ПР и ЛС, которая не была выявлена ранее или сведения были недостаточно информативными. Как правило, для формирования сигнала необходимо, чтобы таких случаев было более одного. При этом учитывается серьезность случая и качество имеющейся информации.
Обновление информации о ЛС
Своевременное выявление ПР ЛС, проведение комплексного анализа данных о безопасности препарата, осуществление мер, направленных на выявление и мини-мизацию рисков, связанных с применением ЛС, являются залогом поступления на фармацевтический рынок эффективных, безопасных и качественных препаратов.
