Препараты, используемые в педиатрии: Не навреди!
Эффективность и безопасность — главные требования ко всем без исключения лекарственным средствам (ЛС). Препараты, применяемые в педиатрии, должны также соответствовать и особым требованиям: доза лекарства зависит от возраста и массы тела ребенка; предпочтительнее «детские» лекарственные формы; они не должны содержать действующие вещества или эксципиенты, которые обладают повышенной токсичностью, снижают иммунитет, нарушают рост и развитие тканей.
На практике эти рекомендации соблюдаются не всегда. По данным Европейской Комиссии и ВОЗ, более 50% препаратов, используемых в педиатрии, не разрешены к применению у детей, причем в отделениях реанимации новорожденные получают до 90% «взрослых» лекарств. По данным ВОЗ, две трети используемых в педиатрии препаратов малоэффективны или бесполезны
Особенности детского возраста
В организме ребенка лекарства проявляют свое действие иначе, чем в организме взрослого. Причина тому — различия в уровне развития систем, реагирующих с препаратами и ответственных за их транспорт, метаболизм и выведение.
У новорожденных и детей в возрасте до 1 года более выражены васкуляризация, лимфатическая сеть желудка и кишечника, в три-четыре раза ниже кислотность желудочного сока и гораздо выше проницаемость пор стенок кишечника, что облегчает пассивный, но затрудняет активный транспорт перорально принимаемых медикаментов. Как следствие, биодоступность одних препаратов (кофеин и др.) увеличивается, а других (например, тетрациклина, рибофлавина, ретинола) снижается. Объем и темпы обмена внеклеточной воды у детей намного (в два и четыре раза соответственно) выше, чем у взрослых, что способствует выведению водорастворимых препаратов.
В плазме детей в возрасте до 1 года содержится меньше альбуминов, чем у взрослых, а связи некоторых лекарств (к примеру, дигоксина или сульфаниламидов) с плазменными белками недостаточно прочны и легко разрушаются естественными метаболитами (например, билирубином). В результате содержание свободной фракции препарата в крови иногда настолько возрастает, что развивается токсический эффект.
У детей раннего возраста замедлено выведение лекарств почками за счет низкой клубочковой фильтрации и меньшей проницаемости базальной мембраны почечных клубочков, однако скорость выведения некоторых препаратов (к примеру, бензилпенициллина) такая же, как у взрослых.
Распределение лекарственного препарата в детском организме подчиняется тем же законам, что и во взрослом. Однако у детей не завершено формирование гистогематологических барьеров, в том числе гематоэнцефалического, что существенно облегчает проникновение в головной мозг различных жирорастворимых препаратов (в частности, снотворных, угнетающе действующих на мозг новорожденных). Вместе с тем «легкопроникающие» лекарства хуже сорбируются мозговой тканью ребенка, поскольку в ней содержится меньше липидов.
Антибиотики тетрациклинового ряда накапливаются в костной ткани, нарушая рост и развитие зубов и костей, поэтому запрещены к применению у детей младше восьми лет.
При введении таких препаратов, как аминазин, сибазон, промедол, у детей в возрасте до 1 года образуются метаболиты, которые не идентифицируются ни у старших детей, ни у взрослых, а метаболизм амидопирина, бутадиона, сибазона, левомицетина, морфина и некоторых других лекарственных препаратов осуществляется медленнее.
Риск развития побочных эффектов при приеме лекарств зависит от возраста ребенка.
К примеру, гемолиз и метгемоглобинемия, ассоциирующиеся с применением нитрофуранов и викасола, чаще всего развиваются у детей первых трех месяцев жизни, что объясняется высоким содержанием в их крови фетального гемоглобина. Также от возраста ребенка зависит и выраженность фармакологического эффекта: у детей первых двух лет жизни слабо проявляется гипотензивное действие ганглиоблокаторов, а у детей в возрасте до 1 года ослаблен гипертензивный эффект эфедрина, зато мезатон оказывает выраженное влияние на артериальное давление.
Известно также, что у детей первого года жизни вероятность возникновения побочных эффектов при приеме адреналина и стрихнина ниже, чем у детей старшего возраста и у взрослых, а при приеме морфина, левомицетина и тетрациклина, наоборот, выше.
Частный случай
Многие детские заболевания сопровождаются лихорадкой. Чаще всего это происходит при острых респираторных вирусных инфекциях (ОРВИ), составляющих около 90% острых респираторных инфекций (ОРИ).
По современным представлениям, лихорадка развивается вследствие действия на гипоталамический терморегуляторный центр эндогенных пирогенов, к которым относятся цитокины, участвующие в иммунных реакциях. Усиление их синтеза, сопряженное, к примеру, с инфицированием организма, приводит к увеличению продукции простагландина Е2, который «перенастраивает» терморегуляторный центр так, что нормальную температуру тела тот воспринимает как пониженную.
Такого рода «перенастройка» защищает организм от инфекции, что доказано в опытах на животных, когда 
количество летальных случаев увеличивается при подавлении лихорадки. Умеренное повышение температуры подавляет размножение многих микробов и вирусов и в то же время способствует выработке иммунитета, стимулирует Т-хелперный иммунный ответ 1-го типа, необходимый для адекватной продукции антител IgG и клеток памяти. При повышении температуры тела до 40 °С интенсифицируется общий обмен, возрастает потребность органов в кислороде, увеличивается потеря жидкости, возникает дополнительная нагрузка на сердце и легкие. Нормально развивающийся ребенок испытывает дискомфорт, но легко справляется со всеми негативными последствиями высокой температуры, тогда как у ребенка с хронической патологией повышение температуры может вызвать ухудшение состояния.
Спиртосодержащие лекарства запрещено применять у детей в возрасте до 1 года
Исходя из этого, ВОЗ разработала рекомендации к назначению жаропонижающих средств при ОРВИ, согласно которым антипиретики следует назначать:
- исходно здоровым детям при температуре не ниже 39–39,5 °С, мышечной ломоте, головной боли;
- детям групп риска — с хроническими заболеваниями сердца, расстройствами обмена веществ, неврологической патологией, с фебрильными судорогами в анамнезе, а также детям первых двух месяцев жизни при температуре 38–38,5 °С.
Часто педиатры назначают жаропонижающие препараты даже при температуре ниже 38 °С. С одной стороны, это может свидетельствовать о незнании современных подходов к применению антипиретиков, с другой — указывать на возможную связь между использованием жаропонижающих и частыми ОРВИ у детей.
При ОРВИ обычно температура держится 2–3 дня, а при бактериальных инфекциях (будь то отит или пневмония) — минимум 3–4 дня. Нередко именно длительная лихорадка является единственным показанием к назначению антибиотиков, поэтому «курсовое» применение жаропонижающих (несколько раз в день вне зависимости от уровня температуры) может затруднить диагностику бактериальной инфекции, требующей своевременной антимикробной терапии, а также привести к передозировке лекарства. При бактериальных инфекциях не рекомендуется одновременно назначать антибиотики и антипиретики, так как может возникнуть иллюзия благополучия, поскольку основным критерием эффективности антибиотиков является снижение температуры тела.
Кодеинсодержащие противокашлевые препараты противопоказаны детям раннего возраста из-за высокого риска развития наркотической зависимости
Для подавления лихорадки при ОРВИ следует применять парацетамол или ибупрофен, выпускаемые в детских формах (сироп, суспензия, свечи). На сегодняшний день только эти препараты полностью отвечают критериям высокой эффективности и безопасности и рекомендуются ВОЗ и национальными программами в качестве жаропонижающих средств для применения в педиатрии.
Как показал проведенный метаанализ многочисленных исследований, парацетамол в дозе 15 мг/кг оказывает такой же жаропонижающий эффект, что и ибупрофен в дозе 7 мг/кг, у них одинаковая обезболивающая эффективность.
Однако парацетамол по сравнению с ибупрофеном и другими НПВС реже вызывает побочные действия в виде диспепсических расстройств, желудочных кровотечений, снижения почечного кровотока. Объясняется это тем, что парацетамол подавляет в основном церебральный синтез простагландинов, тогда как побочные эффекты ассоциируются с угнетением периферического синтеза простагландинов.
В литературе описываются в основном передозировки, связанные с «курсовым» применением парацетамола у детей. Как правило, речь идет о дозах, в разы превышающих суточную дозу в 60 мг/кг, которая считается максимально допустимой. (У детей токсичность парацетамола проявляется, когда его концентрация в крови превышает 150 мкг/мл. При наличии болезней печени или при приеме активаторов печеночных оксидаз порог токсичности снижается.)
Довольно часто для подавления лихорадки используют препараты, не отвечающие критериям высокой эффективности и безопасности, в частности, метамизол натрия (анальгин), ацетилсалициловую кислоту и нимесулид.
В связи с тем что анальгин способен вызывать длительное коллаптоидное состояние с гипотермией (34,5–35 °С), анафилактический шок и агранулоцитоз со смертельным исходом, в 1965 г. во многих странах его применение либо запретили, либо ограничили. А с 1991 г. ВОЗ не рекомендует применять метамизол натрия в качестве жаропонижающего.
Ацетилсалициловая кислота — самое эффективное жаропонижающее средство из группы НПВС, но «прославилась» она способностью вызывать у детей с ОРВИ и ветряной оспой синдром Рея — тяжелейшую энцефалопатию с печеночной недостаточностью, которая более чем в 50% случаев заканчивается гибелью ребенка. В Украине, как и в большинстве стран, препарат запрещен к применению у детей до 16 лет, но, согласно рекомендациям ВОЗ, его не следует назначать детям младше 12 лет.
Нимесулид по эффективности превосходит парацетамол и ибупрофен, однако для подавления лихорадки у детей применять его не рекомендуется из-за высокого риска развития токсического гепатита, чреватого печеночной недостаточностью. В Украине нимесулид разрешен к применению у детей старше 12 лет, но не как жаропонижающее, а при остром болевом синдроме.
Часто детям с ОРВИ для профилактики бактериальных осложнений назначают антибиотики. Хотя доказано, что, подавляя рост чувствительной микрофлоры, они открывают путь для заселения дыхательных путей устойчивой патогенной микрофлорой, повышая в 2,5 раза частоту таких осложнений, как отит и пневмония.
В антибактериальной терапии при ОРИ нужно учитывать спектр антимикробной активности препарата in vitro, региональный уровень антибиотикорезистентности возбудителей и доказанную в контролируемых клинических исследованиях эффективность антибиотика.
Но даже правильно подобранный антибиотик, если его принимать в недостаточной дозе, не сможет обеспечить должного эффекта, а лишь поспособствует образованию резистентных штаммов.
Нередко можно наблюдать необоснованное назначение комбинации антибиотиков.
На сегодняшний день при наличии достаточного арсенала высокоэффективных антибактериальных препаратов с широким спектром действия показания к комбинированной антибиотикотерапии значительно сужены, и приоритет в лечении многих инфекций остается за монотерапией. Что, в общем-то, и неудивительно: применение комбинированной терапии сопряжено с повышением риска нежелательных реакций и увеличением стоимости лечения, однако не имеет значимых преимуществ ни в выраженности эффекта, ни в предотвращении развития резистентных штаммов в сравнении с монотерапией.
Ламара Львова, канд. биол. наук
“Фармацевт Практик” #05′ 2011
