Резус-конфликт, или Конфликт внутриутробного периода
Гемолитическую болезнь плода (эритробластоз) впервые описал Гиппократ. Однако этиология заболевания долго оставалась неизвестной. Только в ХХ столетии удалось доказать, что в подавляющем большинстве случаев эритробластоз развивается вследствие несовместимости крови матери и плода по резус-фактору. Тогда же были разработаны методы предупреждения резус-конфликта. Появилась надежда, что с внедрением профилактики эта «патология вовсе исчезнет из акушерской практики». К сожалению, этого не произошло
Резус-конфликт: орел или решка?
Ровно 69 лет назад К. Landsteiner и A.S. Wiener при иммунизации кроликов и морских свинок эритроцитами макаки резус (Macacus rhessus) получили антитела, которые вызывали агглютинацию (склеивание, слипание) обезьяньих эритроцитов и эритроцитов человека.
Полученные антитела назвали антирезусными (анти-Rh), идентифицированный с их помощью антиген — резус-антигеном или резус-фактором, эритроциты, имеющие этот антиген, — резус-положительными, а не имеющие такового — резус-отрицательными.
На сегодняшний день описано более 500 антигенов, причисленных к системе резус. Но резус-принадлежность крови по-прежнему определяется по наличию или отсутствию антигена, открытого К. Landsteiner и A.S. Wiener, поскольку по иммуногенной активности он значительно превосходит все ныне известные антигены.
Кодируется «главный» антиген геном RhD. У резус-отрицательных людей такого гена нет. Резус-положительные индивиды могут иметь как гомозиготный, так и гетерозиготный набор генов RhD. В переводе на общедоступный язык это означает, что некоторым из них каждый из родителей передал по гену RhD, а некоторые унаследовали этот ген от одного из родителей, потому что у второго (будь то мать или отец) такового просто не было.
Не вдаваясь в тонкости генетических закономерностей, отметим, что вероятность рождения резус-положительного ребенка достигает 100% в нескольких случаях: если один из родителей резус-отрицателен, а второй — гомозиготен по гену RhD; если оба родителя являются гомозиготными по вышеупомянутому гену; если один из родителей — гомозиготен, а второй — гетерозиготен. У резус-положительных родителей с гетерозиготным набором генов вероятность появления резус-положительного ребенка уменьшается до 75%. В семье, где один из родителей резус-положителен с гетерозиготным набором, а другой — резус-отрицателен, вероятность составляет 50%.
Так или иначе, обычно резус-конфликт с тяжелыми гемолитическими осложнениями возникает между резус-отрицательной матерью и резус-положительным плодом. Иногда массивное образование антирезусных антител, приводящее к эритробластозу, наблюдается у резус-положительных матерей. Странное, на первый взгляд, сходство объясняется существованием слабых и частичных фенотипов резус-антигена.
Около полувека назад ученым удалось доказать, что введение резус-отрицательной женщине анти-Rh-иммуноглобулина в послеродовой период снижает риск развития резус-конфликта при повторной беременности
И те и другие возникают в результате различных пертурбаций в гене RhD. Но слабые антигены, имея тот же набор эпитопов (проще говоря, иммунологически активных участков длиной в несколько аминокислот), что и нормальный антиген, явно уступают ему по количеству эпитопов (в норме на один эритроцит приходится от 10 тыс. до 35 тыс. эпитопов). Тогда как частичные антигены характеризуются неполным набором иммунологически активных участков: один или два известных эпитопа у них отсутствуют.
В дополнение картины заметим, что беременных с частичными и слабыми антигенами относят к резус-отрицательным.
Резус-конфликт: факты и только факты
Резус-антигены появляются на эритроцитах плода «возрастом» 35–40 дней. Это известно достоверно. Равно как и то, что, впервые попав в кровоток резус-отрицательной матери, эритроциты плода стимулируют выработку антирезусных IgM. Сколько времени уходит на подготовку первичного иммунного ответа, точно не известно. Как правило, идентифицировать антирезусные антитела в материнской сыворотке удается по прошествии 8–9, а порой — 24 недель.
На повторную «встречу» с эритроцитами плода иммунная система матери незамедлительно отвечает массивной выработкой антирезусных IgG, роль которых в развитии гемолитической болезни весьма велика.
Благодаря небольшой молекулярной массе (гораздо меньшей, чем у «участников» первичного ответа) IgG-антитела, не в пример антирезусным IgМ, легко преодолевают плацентарный барьер и проникают в кровь плода. Последует ли за этим гемолиз эритроцитов плода и насколько тяжело будет протекать гемолитическая болезнь — во многом зависит от количества IgG, преодолевших плаценту. Уровень IgG-антител, в свою очередь, связан с количеством материнских антител, которое, достоверно увеличиваясь на 16-й, 24-й и к 36-й неделе, снижается до нормы к 40-й неделе. Не стоит сбрасывать со счетов и скорость трансплацентарного переноса. Хотя бы потому, что в первые 23 недели беременности, когда скорость трансплацентарного переноса мала, гемолитическая болезнь плода развивается редко. В более поздние сроки беременности скорость возрастает, и в родах уровень IgG-антител у плода выше, чем у матери, а гемолиз достигает максимума.
Резус-конфликт: возможные сценарии
При первой резус-несовместимой беременности эритроциты плода обычно попадают в кровь матери во время родов, а первичный иммунный ответ развивается уже после рождения ребенка, да и то всего у 16% женщин. Иногда по непонятным причинам, а иногда вследствие патологии плаценты или переливания резус-положительной крови иммунная система матери начинает вырабатывать антирезусные IgG задолго до родов. К счастью, случается это редко и еще реже дело заканчивается гемолитической болезнью.
Во время второй, впрочем, как и для всех последующих беременностей, риск развития гемолитической болезни существенно увеличивается. (Причем риск существует независимо от того, как закончилась первая беременность: искусственным абортом, самопроизвольным выкидышем, с образованием антирезусных антител или благополучно.) Болезнь при повторной беременности протекает тяжелее.
Но если мать и плод несовместимы не только по резус-антигену, но и по группам крови, вероятность неблагоприятного исхода второй беременности резко ослабевает: эритроциты плода, попадая в кровоток матери, настолько быстро разрушаются, что иммунная система матери не успевает отреагировать на их появление. По какой причине у некоторых женщин иммунный конфликт с плодом реализуется после четвертой или даже пятой беременности — пока неясно. То же самое можно сказать и о различных вариантах гемолитической болезни. Практика показывает, что заболевание может протекать бессимптомно. Может привести к гибели ребенка на 20–30-й неделе внутриутробного развития или к появлению универсального отека плода. И, наконец, может вызвать раннее развитие тяжелой анемии или тяжелой желтухи.
Зато патогенез болезни изучен достаточно хорошо. При непосредственном участии антирезусных IgG эритроциты плода разрушаются преимущественно в печени. Если потери велики, костный мозг, печень, легкие, селезенка и некоторые другие органы плода начинают вырабатывать эритроциты.
В результате в периферической крови появляются молодые эритроциты — эритробласты, могут увеличиться печень и селезенка, а уровень непрямого билирубина в крови в 10–20 раз превышает норму.
Непрямой билирубин — токсичное соединение, способное нарушить тканевый метаболизм. А это чревато тем, что в печени снизится синтез белков и, как следствие, увеличится проницаемость сосудов, разовьются гипопротеинемия, повышение давления в портальной и пуповинной венах. Все это вместе с возникающей сердечной недостаточностью, застоем в большом круге кровообращения и увеличенной печенью может привести к универсальному отеку плода, при котором смерть наступает либо в период беременности, либо в родах. Кроме того, из-за нарастающей гипербилирубинемии может развиться так называемая ядерная желтуха — повреждение жизненно важных ядер мозговой ткани, влекущее за собой тяжелые неврологические расстройства и инвалидность.
На сегодняшний день описано более 500 антигенов, причисленных к системе резус. Но резус-принадлежность крови по-прежнему определяется по наличию или отсутствию антигена, открытого К. Landsteiner и A.S. Wiener, поскольку по иммуногенной активности он значительно превосходит все ныне известные антигены
Недавно выяснилось, что под влиянием веществ с тромбопластической активностью, которые в больших количествах высвобождаются при разрушении эритроцитов, может развиться синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС). У плода, страдающего ДВС, нарушается циркуляция крови, появляются кровоизлияния, нарушается трофика различных тканей — плаценты, печени, мозга.
Резус-конфликт: старые методы на новый лад
Около полувека назад ученым удалось доказать, что введение резус-отрицательной женщине анти-Rh-иммуноглобулина в послеродовой период снижает риск развития резус-конфликта при повторной беременности. Примерно тогда же появилось сообщение о первом внутриутробном заменном переливании крови у плода, страдающего гемолитической болезнью.
В профилактических целях анти-Rh-иммуноглобулин используют и поныне. Разве что расширилась сфера его применения. Во-первых, в первые 72 часа после родов его вводят резус-отрицательным женщинам, которые благополучно (без образования антирезусных антител) перенесли беременность; во-вторых — резус-отрицательным женщинам, перенесшим аборт, в-третьих — резус-отрицательным женщинам на 28-й неделе беременности, у которых отсутствуют специфические антитела, но риск иммунного конфликта с плодом существует.
Что касается заменного переливания крови, то сегодня его используют для лечения тяжелых форм гемолитической болезни, как у плода, так и у новорожденного.
И в том и в другом случае катетер вводят в сосуды пуповины, забирают небольшое количество крови, содержащей материнские антирезусные антитела и билирубин, и заменяют ее резус-отрицательной кровью. Проделывать такую процедуру приходится многократно, особенно в тех случаях, когда необходимо заменить не один, а два объема крови. Но эффект, как говорится, налицо: удаление материнских антирезусных антител и большей части резус-положительных эритроцитов ребенка останавливает разрушение эритроцитов и накопление билирубина, а перелитые ребенку резус-отрицательные эритроциты помогают ему справиться с нехваткой собственных эритроцитов.
Достаточно часто для внутриутробного лечения плода применяют плазмаферез или иммуносорбцию плазмы. В отличие от заменного переливания крови при плазмаферезе и иммуносорбции плазмы риск инфицирования полностью исключен: в обоих случаях сначала берут кровь у матери, а затем взятую кровь возвращают через фильтры, правда, разные.
Весьма широкое применение в лечении новорожденных нашел метод гипербарической оксигенации. Обычно после 2–6 процедур, а в тяжелых случаях после 11–12 посещений барокамеры, в которую подается чистый увлажненный кислород, у младенца снижается уровень непрямого билирубина в крови и улучшается общее состояние.
При относительно легких формах желтухи уровень непрямого билирубина в крови ребенка снижают, облучая его ультрафиолетовой лампой и назначая ему фенобарбитал.
Насколько часто применяют еще один метод внутриутробного лечения плода — история умалчивает, но обойти его вниманием нельзя. Суть необычного метода состоит в том, что беременным пересаживают кусочек кожи мужа. Кожа приживаясь, «принимает огонь на себя» и тем самым облегчает положение еще неродившегося ребенка. Вот такой отвлекающий маневр.
Ламара Львова, канд. биол. наук
“Фармацевт Практик” #12′ 2010
