Несахарный диабет: две формы одного заболевания
В конце XVIII в. немецкий врач Иоганн Франк предложил дифференцировать сахарный диабет с несахарным с помощью изобретенного им дрожжевого метода определения глюкозурии. Не прошло и двух десятилетий, как его однофамилец Альфред Франк, а затем и Морис Симмондс впервые связали несахарный диабет с поражением нейрогипофиза (задняя доля гипофиза).
В наиболее используемой современной классификации выделяют две формы несахарного диабета: центральную и нефрогенную. Первая обусловлена дефицитом антидиуретического гормона (АДГ) — одного из основных регуляторов водно-солевого обмена, вторая — недостаточной чувствительностью к АДГ рецепторов почечных канальцев
Несахарный диабет: гормон и его рецепторы
АДГ, или вазопрессин, синтезируется в гипоталамусе, точнее, в супраоптических и паравентрикулярных ядрах гипоталамуса образуется предшественник гормона. Там же он «упаковывается» в гранулы, а затем мигрирует по аксонам в заднюю долю гипофиза, где завершается его превращение в гормон и откуда этот гормон выделяется в кровь.
В физиологических условиях секреция вазопрессина зависит, прежде всего, от осмоляльности плазмы (ОПл) — суммарной концентрации натрия, мочевины и глюкозы.
Осморецепторы, локализованные преимущественно в гипоталамусе, чувствительны к колебаниям ОПл относительно порогового уровня, составляющего примерно 285 мосм/кг. Даже 1% отклонение ОПл от порогового значения влечет за собой изменение секреции вазопрессина.
При снижении ОПл выделение гормона в кровь замедляется. При повышении — усиливается. Когда ОПл достигает 295 мосм/кг, концентрация вазопрессина становится достаточной для обеспечения максимального антидиуретического эффекта (соответствующего объему мочи 2 л/сут при осмоляльности более 800 мосм/кг).
Что касается антидиуретического эффекта, то он реализуется благодаря взаимодействию гормона с V2-рецепторами, локализованными в почечных канальцах. Иначе говоря, вследствие связывания вазопрессина со специфическими рецепторами повышается проницаемость стенок канальцев и собирательных трубочек для воды, увеличивается реабсорбция воды в дистальном отделе нефрона и возрастает относительная плотность мочи.
Помимо V2-рецепторов, АДГ может взаимодействовать с V1-рецепторами, которые локализуются преимущественно в гладкомышечных клетках кровеносных сосудов, если содержание вазопрессина в крови чрезвычайно велико, к примеру, вследствие резкого всплеска секреции АДГ после значительной кровопотери.
В этом случае взаимодействие с рецепторами заканчивается сужением сосудов. Отсюда и второе название гормона — вазопрессин.
Несахарный диабет: две формы — множество причин
Причины развития центрального несахарного диабета разнообразны. По статистике, у каждого взрослого и каждого третьего ребенка болезнь либо связана с опухолью в гипоталамо-гипофизарной области (краниофарингиома, менингиома, герминома, пинеалома или аденома гипофиза), либо появляется вследствие ее (опухоли) оперативного лечения.
Следствием нейрохирургического вмешательства может быть как транзиторный несахарный диабет продолжительностью от нескольких часов до нескольких дней с последующим полным клиническим восстановлением, так и постоянная форма болезни.
Вариант исхода, судя по экспериментам на животных, зависит от локализации повреждения в гипоталамо-гипофизарной системе.
При травмах ЦНС, «ответственных» за 17% случаев несахарного диабета у взрослых и 2% случаев у детей, болезнь проходит чаще всего через одну-две недели, реже приобретает продолжительное течение, протекая в своем развитии в виде трех фаз:
– внезапная полиурия (повышенное выделение мочи), продолжающаяся от нескольких часов до нескольких дней;
– период антидиуреза, который связан с высвобождением АДГ из поврежденных аксонов гипоталамо-гипофизарного тракта и продолжается от нескольких часов до 7–12 дней;
– постоянный несахарный диабет.
В большинстве случаев — преимущественно у мужчин — отмечается идиопатическая форма заболевания. Вместе с тем есть данные, свидетельствующие об уменьшении числа нейронов в супраоптических и паравентрикулярных ядрах. И есть результаты исследований, показывающие, что едва ли не у каждого третьего больного с идиопатической формой выявляются антитела к нейронам гипоталамуса, синтезирующим АДГ. Иногда недостаточность секреции АДГ является следствием перенесенного базального менингита, энцефалита, сифилиса, а также аневризмы сосудов мозга, саркоидоза, гистиоцитоза или метастазов бронхогенного рака либо рака молочной железы в гипоталамо-гипофизарной области.
Несахарный диабет также может ассоциироваться с дефектами гена, кодирующего синтез АДГ.
Не менее разнообразны причины нефрогенного несахарного диабета:
– хронические заболевания почек (пиелонефрит, амилоидоз, хроническая почечная недостаточность различного генеза);
– прием препаратов лития, демеклоциклина, фуросемида;
– метаболические нарушения (гипокалиемия, гиперкальциурия, глюкозурия);
– мутации гена, кодирующего V2-рецепторы;
-генетически обусловленное отсутствие чувствительности к АДГ апикальных мембран водных каналов собирательных трубочек почек.
Несахарный диабет: сценарии развития
Несахарный диабет, как правило, начинается с внезапного возникновения полиурии (резкого увеличения объема суточной мочи) и полидипсии (мучительной жажды). В тяжелых случаях относительная плотность мочи снижается до 1,000–1,003. Суточный объем мочи увеличивается до 24 литров. Частота мочеиспусканий значительно повышается, в результате чего нарушается сон.
Но у некоторых больных заболевание развивается постепенно. При частичной недостаточности АДГ объем мочи обычно увеличивается умеренно (до 4–6 л в сутки). У большинства пациентов наблюдается истощение, реже — ожирение вследствие гипоталамической полифагии (нарушение пищевого поведения, характеризующееся избыточным аппетитом и чрезмерным потреблением пищи). Длительная полиурия влечет за собой дегидратацию тканей. Потоотделение прекращается, даже если потеря воды с мочой полностью компенсируется обильным питьем. Дефицит АДГ и полиурия негативно сказываются на желудочной секреции, желчеобразовании и моторике желудочно-кишечного тракта, вызывая запоры, хронический гипоацидный гастрит и колит. Из-за постоянной перегрузки желудок зачастую растягивается и опускается. Кроме того, перечень симптомов включает сухость кожи и слизистых оболочек, уменьшение слюноотделения, психические и эмоциональные нарушения, начиная с головной боли, бессонницы, неуравновешенности, заканчивая снижением умственной активности и психозами.
Несахарный диабет: специфика диагностики
Диагностика несахарного диабета базируется на «трех китах»:
– выраженной полиурии (объем суточной мочи более 3 л);
– полидипсии;
– низкой относительной плотности мочи (1,000–1,005).
Естественно, учитывают и данные анамнеза — сведения о сроках появления и темпах нарастания симптомов, степени выраженности жажды и полиурии, их связи с этиологическим фактором, к примеру, с инфекцией или травмой, наличием несахарного диабета у ближайших родственников.
Для подтверждения диагноза используют пробу с сухоядением. Не вдаваясь в детали тестирования, следует отметить, что проба считается положительной, если при исключении из рациона жидкости осмоляльность плазмы увеличивается, а относительная плотность мочи остается низкой.
Для определения формы заболевания применяют пробу с минирином (синтетическим вазопрессином).
При центральном несахарном диабете после введения препарата наблюдается увеличение относительной плотности мочи и уменьшение ее объема, при нефрогенной форме упомянутые параметры практически не меняются.
Чтобы идентифицировать или исключить опухолевый процесс при центральном несахарном диабете, нужно провести дополнительные исследования: рентгенографию черепа и турецкого седла, эхоэнцефалографию, компьютерную и магнитно-резонансную томографию головного мозга.
При нефрогенной форме заболевания необходимо углубленное урологическое обследование в виде ультразвукового исследования почек, экскреторной урографии, определения клиренса эндогенного креатинина, пробы Аддиса — Каковского, которая позволяет определить количество клеточных элементов в суточной моче и истинное соотношение различных форм клеточных элементов.
При обеих формах заболевания следует провести молекулярно-генетический анализ. Кроме того, несахарный диабет следует дифференцировать с заболеваниями, сопровождающимися полидипсией и полиурией: сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, гиперпаратиреозом, первичным гиперальдостеронизмом и психогенной полидипсией.
Сахарный диабет отличается от несахарного диабета наличием гипергликемии, глюкозурии, высокой относительной плотностью мочи, хроническая почечная недостаточность — присутствием в моче белка и гиалиновых цилиндров, гиперпаратиреоз — гиперкальциемией, первичный гиперальдостеронизм — гипокалиемией.
Таким образом, у всех вышеперечисленных заболеваний есть характерные признаки, и дифференцировать несахарный диабет несложно. А вот дифференциальная диагностика с психогенной полидипсией связана с определенными трудностями. Дело в том, что клиника и лабораторные данные их практически не отличаются. Разве что при психогенной полидипсии жажда развивается первично, а поли¬урия — вторично. Во время проведения пробы с сухоядением у пациентов с психогенной полидипсией уменьшается выделение мочи и увеличивается ее относительная плотность, a общее состояние больных не страдает. При несахарном диабете диурез и удельный вес мочи существенно не меняются, нарастают симптомы дегидратации.
Несахарный диабет: разные подходы
В начале прошлого века пациентов с центральным несахарным диабетом пытались лечить при помощи вытяжки задней доли гипофиза. Но эффективность экстракта была невелика, а действие кратковременным, побочные явления возникали часто.
С появлением в 1954 г. синтетического АДГ лучшим препаратом считался таннат вазопрессина, продолжительность действия которого достигала 5–6 дней. Однако его применение было ограничено в связи с болезненностью внутримышечных инъекций и развитием абсцесса в месте введения.
Сегодня для лечения центрального несахарного диабета широко используют десмопрессин. Судя по результатам клинических испытаний, по выраженности и продолжительности антидиуретического действия десмопрессин превосходит природный АДГ и в отличие от него не оказывает сосудосуживающего и спазмирующего действия на гладкомышечные органы. Десмопрессин, отличаясь по структуре от природного гормона, активирует V2-рецепторы дистальных почечных канальцев и практически не влияет на V1-рецепторы гладкомышечных клеток кровеносных сосудов, матки и кишечника.
В основном десмопрессин производится в форме спрея для интраназального введения и в форме таблеток для приема внутрь. Положительный эффект спрея начинает проявляться приблизительно через один час после введения и продолжается от 8 до 20 часов. Для взрослых и детей старше 12 лет среднесуточная доза десмопрессина, рассчитанная на 1–3 приема, составляет 10–40 мкг, для детей в возрасте от 3 месяцев до 12 лет — 10–30 мкг. В связи со значительными различиями в чувствительности к препарату дозы и интервалы между его введением подбирают индивидуально.
В сравнении со спреем таблетки более эффективны и реже вызывают побочные эффекты, которые обычно исчезают после снижения дозы. Применение таблеток тоже требует индивидуального подхода. Взрослым и детям вначале назначают по 0,1 мг десмопрессина 3 раза в сутки, пос¬ле чего в зависимости от реакции пациента подбирают необходимую дозу препарата. Как показывает клинический опыт, ежедневная доза варьирует от 0,2 до 1,2 мг. У большинства пациентов антидиуретический эффект продолжительностью от 8 до 12 часов обес-печивает прием 0,1–0,2 мг препарата. У некоторых больных заместительная терапия приводит к появлению антител к вазопрессину и развитию резистентности к действию синтетического гормона. Передозировка чревата задержкой жидкости в организме, проявляющейся гипонатриемией, увеличением массы тела, редко судорогами.
При нефрогенном несахарном диабете заместительная терапия не показана. При этой форме заболевания наилучший эффект обеспечивает сочетанное применение тиазидных (гидрохлоротиазид), тиазидоподобных (индапамид) и/или калийсберегающих (спиронолактон), комбинированных диуретиков на фоне ограниченного — до 2 г/сут — употребления соли.
Иногда для лечения нефрогенного диабета используют тиазидные диуретики в сочетании с нестероидными противовоспалительными средствами (ибупрофен, индометацин, ацетилсалициловая кислота), которые уменьшают поступление растворенных веществ в дистальные канальцы почек, тем самым снижая объем мочи и увеличивая ее осмолярность.
Ламара Львова, канд. биол. наук
“Фармацевт Практик” #11′ 2011
