«СЕКРЕТИ» ФЕРОПТОЗУ
Минуло майже десятиліття з моменту відкриття фероптозу, але інтерес до цього типу загибелі клітин не тільки не згасає, а навпаки, помітно збільшується, обіцяючи перспективу можливої появи принципово нового підходу до лікування багатьох захворювань
Що таке фероптоз?
Якщо до початку нинішнього століття будь-яку регульовану загибель клітини називали апоптозом, то нині відомо понад десять окремих видів програмованої смерті клітин. Особливий інтерес серед них викликає у вчених так званий фероптоз — тип запрограмованої окиснювальної некротичної загибелі клітин, відкритий 2012 р. Це — форма некрозу, за якої в клітині накопичуються продукти перекисного окиснення фосфоліпідів — одні з основних компонентів будь-яких клітинних мембран. Окиснення відбувається в присутності іонів заліза, тому даний тип клітинної загибелі й одержав назву «ферроптоз». Термін походить від грецького слова ptosis, що означає «падати», та латинського ferrum — «залізо» й був запропонований дослідниками з Колумбійського університету [1].
Окрім обов’язкової участі заліза, фероптоз характеризується ще однією особливістю: його зумовлюють виключно перекиси. Іони кисню, або вільні радикали, також можуть окислювати фосфоліпіди, але ці реакції не призводять до фероптозу. Перекисне окиснення ліпідів властиве й іншим типам клітинної загибелі, в тому числі апоптозу, однак останній не потребує присутності солей заліза, а апоптозні ферменти не працюють при фероптозі. У ньому беруть участь інші ферменти, переважно ліпоксигенази, які містять залізо.
Перекисне окиснення відбувається значно швидше за присутності іонів двовалентного заліза, наявного в клітині. В результаті реакції Фентона утворюються радикали:
Fe2+ + ROOH → Fe3+ + RO• + OH−,
Fe3+ + ROOH → Fe2+ + ROO• + H+.
Будь-яка реактивна молекула, здатна приєднувати атом водню від поліненасичених жирних кислот, чи то продукти реакції Фентона або гідропероксид ліпідної молекули, спричиняє самоокиснення ліпідів — це автокаталітичний процес, що не залежить від ліпоксигеназ, оскільки радикали вступають у ланцюгову реакцію.
В клітинах організму існують механізми, що запобігають неконтрольованому перекисному окисненню. Одним з ключових ферментів у цьому є глутатіонпероксидаза 4, яка відновлює гідроперекиси ліпідів до спиртів за рахунок окиснення глутатіону. Надалі окиснена молекула глутатіону відновлюється за допомогою ферменту глутатіонредуктази. У випадку інактивації клітинного глутатіону та глутатіонзалежного антиоксидантного захисту накопичуються токсичні ліпідні активні форми кисню та відбувається запуск фероптозу [2].
Можливий взаємозв’язок
Які функції виконує фероптоз в організмі здорової людини, поки що залишається невідомим. Що ж стосується різних патологій, то існує ціла низка прикладів взаємозв’язку з ними саме фероптозу. Результати досліджень вказують, що фероптоз може відбуватись у багатьох типах тканин. Так, при отруєнні парацетамолом в організмі людини накопичується N-ацетил-р-бензохінонімін, при цьому спостерігається виснаження глутатіону, в результаті чого відбувається масова загибель клітин за механізмом фероптозу [3].
Існують дані, які вказують на те, що фероптоз може бути одним з ключових механізмів розвитку деяких нейродегенеративних захворювань, а також є однією з можливих причин загибелі клітин за умов глутаматної ексайтотоксичності [4].
Іони заліза можуть відігравати ключову роль у загибелі епітеліальних клітин ниркових канальців за гострої ниркової недостатності [3]. Даний механізм зумовлений порушенням гломерулярної фільтрації та накопиченням іонів заліза як всередині клітини, так і в порожнині канальця, що призводить до смерті клітини.
Саме фероптоз є причиною ушкоджень тканин мозку, серця, печінки та ниркових канальців, що постраждали від ішемії/реперфузії, тобто тимчасового кисневого голодування.
Фероптоз проявляє себе за великої кількості заліза, наприклад в еритроцитах. Коли мишам переливали кров з еритроцитами, пошкодженими внаслідок тривалого зберігання, у них виникало запалення. Макрофаги поїдали пошкоджені еритроцити й це призводило до їхньої загибелі від фероптозу. Останній також пов’язаний з гемохроматозом печінки. Це спадкове захворювання, за якого організм засвоює занадто багато заліза. Надлишки останнього відкладаються в різних тканинах, у тому числі в печінці, й можуть спричиняти цироз.
Фероптоз порушує нормальну імунну відповідь, вбиваючи Т-лімфоцити, що було доведено в дослідах на мишах. А ще він є супутником нейродегенеративних захворювань, що не дивно, оскільки нервові клітини відрізняються максимальним вмістом поліненасичених жирних кислот, а деякі патології нервової системи, у тому числі хвороби Альцгеймера, Паркінсона та Хантінгтона, зумовлені нездатністю відновлювати окиснені ліпіди. Вміст заліза в мозку зростає з віком, тому ризик розвитку фероптозу й, відповідно, саме нейродегенеративних захворювань у людей літнього віку підвищується.
Головне — навчитися керувати процесом
Отже, фероптоз є причиною багатьох захворювань, й інгібітори цього процесу могли б поліпшити результати переливання крові, захистити імунну систему, а головне — подолати деякі тяжкі захворювання, у тому числі нейродегенеративні, якщо знайти молекули таких інгібіторів, здатних ефективно долати гематоенцефалічний бар’єр. Пошуком ліків – інгібіторів фероптозу займається багато дослідників, серед яких й спеціалісти Мюнхенського центру імені Гельмгольця [5]. Вони вважають, що першими до списку можливих «антифероптозних» молекул слід віднести інгібітори перекисного окиснення ліпідів, які можна розподілити на дві великі групи: інгібітори окиснення, тобто вловлювачі вільних радикалів, та інгібітори ліпоксигеназ.
Оскільки антиоксиданти зв’язують радикали, перериваючи ланцюгову реакцію окиснення, вважають, що людям корисно застосовувати α-токоферол. Ще в 70-х роках минулого століття дослідники виявили, що фібробласти людини, вирощені на середовищі без цистину, гинуть через нестачу глутатіону, але цьому може запобігти α-токоферол. Тільки на той час вони не знали механізму такої загибелі, яка після розкриття одержить назву «фероптоз» [5].
Дослідники розробляють синтетичні аналоги α-токоферолу, особливо сподіваючись на тетрагідронаптиридиноли. Ці стабільні сполуки, захищені від самоокиснення, в розчинах та ліпосомах реагують з радикалами майже в 30 разів швидше за α-токоферол.
Оскільки при фероптозі перш за все зазнають окиснення арахідонова та адренова кислоти, захистити фосфоліпіди від окиснення можна, якщо запобігти вбудовуванню цих кислот в молекулу. Й, нарешті, фероптоз попереджають хелатори заліза — речовини, що утворюють з ним хімічний комплекс.
Однак було б помилкою вважати, що з фероптозом завжди необхідно боротися, адже існують дані про його здатність пригнічувати ріст пухлин, а це, певно, одна з його можливих функцій в організмі. Доречно нагадати, що виявили фероптоз саме під час фармакологічних досліджень, спрямованих на пошук ліків від раку [1].
Таким чином, коли ми розкриємо всі «секрети» фероптозу й навчимося управляти цим типом загибелі клітини, існує надія одержати ліки від раку та багатьох інших тяжких захворювань, про які йшлося вище.
Підготував Руслан Примак, канд. хім. наук
Література
- Dixon S.J., Lemberg K.M., Lamprecht M.R. et al. Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death // Cell. – 2012. – Vol.149, N5. – P. 1060-1072.
- Cao J.Y., Dixon S.J. Mechanisms of ferroptosis // Cell. Mol. Life Sci. – 2016. – Vol. 73. – P. 2195-2209.
- Conrad M., Kagan V.E., Bayir H. et al. Regulation of lipid peroxidation and ferroptosis in diverse species // Genes Dev. – 2018. – Vol. 32. – P. 602-619.
- Magtanong L., Dixon S.J. Ferroptosis and Brain Injury // Dev. Neurosci. – 2018. – Vol. 40. – P. 382-395.
- Angeli J.P.F., Shah R., Pratt D.A., Conrad M. Ferroptosis Inhibition: Mechanisms and Opportunities // Trends in Pharmacological Sciences. – 2017. – Vol. 38, N5. – P. 489- 498.
