СЕРДЦЕ И ЛЕКАРСТВА
В последнее время органы фармаконадзора различных стран, в том числе FDA (США), Австралии и Канады, а также отечественный Государственный экспертный центр обращают внимание врачей и фармацевтов на опасность развития аритмий, связанных с приемом широко известных препаратов, особенно при их сочетанном назначении с другими лекарственными средствами (ЛС), удлиняющими интервал Q–T
Опасный «пируэт»
Синдром удлинения интервала Q–T приковывает к себе пристальное внимание как фактор внезапной сердечно-сосудистой смерти, впервые описанный французским кардиологом Дессертеном в 1966 г (1). Установлено, что как врожденные, так и приобретенные формы удлинения интервала Q–T являются предвестниками фатальных нарушений сердечного ритма, которые, в свою очередь, приводят к внезапной смерти.
Синдром удлинения Q–T интервала представляет собой сочетание удлиненного интервала Q–T на стандартной ЭКГ с угрожающими для жизни желудочковыми тахикардиями (torsade de pointes — франц. пируэт). Пароксизмы желудочковых тахикардий типа «пируэт» клинически проявляются эпизодами головокружения, потери сознания и могут закончиться фибрилляцией желудочков и внезапной смертью.
Фатальный дисбаланс
Интервал Q–T — это расстояние от начала комплекса QRS до завершения зубца T на кривой ЭКГ. С точки зрения 
электрофизиологии он отражает сумму процессов деполяризации (электрическое возбуждение со сменой заряда клеток) и последующей реполяризации (восстановление электрического заряда) миокарда желудочков. Длительность интервала Q–T зависит от частоты сердечных сокращений и пола человека. В норме у женщин интервал Q–T в среднем немного длиннее, чем у мужчин того же возраста. У здоровых людей в покое имеется лишь незначительная вариабельность процессов реполяризации, поэтому изменение интервала Q–T минимально (2). Удлинение интервала Q–T диагностируют в том случае, если средняя длительность Q–T превышает 0,44 с (3).
При аритмиях или их угрозе должны быть отменены все препараты, способные удлинить Q–T интервал
Существует два наиболее изученных механизма аритмий при синдроме удлиненного Q–T интервала. Первый — внутрисердечные нарушения реполяризации миокарда, а именно повышенная чувствительность миокарда к аритмогенному эффекту адреналина, норадреналина и других синтетических адреномиметиков. Так, например, хорошо известен факт удлинения Q–T при острой ишемии миокарда и инфаркте миокарда. Второй патофизиологический механизм — дисбаланс симпатической иннервации (снижение правосторонней симпатической иннервации вследствие слабости или недоразвития правого звездчатого ганглия) и другие генетические аномалии, особенно на фоне врожденной глухоты (3). Самое опасное, что человек может долгое время не догадываться о существовании такой патологии и применять лекаоства и их сочетания, влияющие на интервал Q–T.
Препараты, удлиняющие интервал Q–T
Удлинение интервала Q–T может иметь место при таких электролитных нарушениях, как гипокалиемия, 
гипокальциемия, гипомагниемия. Подобные состояния возникают под воздействием многих факторов, например при длительном приеме диуретиков, особенно петлевых (фуросемид), а также сильных слабительных. Описано развитие желудочковой тахикардии типа «пируэт» на фоне удлинения интервала Q–T cо смертельным исходом у женщин, находившихся на малобелковой диете с целью похудения и принимавших фуросемид. Q–T интервал может удлиняться и при применении терапевтических доз ряда лекарств, в частности хинидина, новокаинамида, производных фенотиазина и др. (см. таблицу). Удлинение электрической систолы желудочков может наблюдаться при отравлении лекарствами и веществами, оказывающими кардиотоксическое действие и замедляющими процессы реполяризации. Например, пахикарпин в токсических дозах, ряд алкалоидов, которые блокируют активный транспорт ионов (К+, Сa2+, Mg2+) в клетку миокарда и оказывают ганглиоблокирующее действие. Известны также случаи удлинения интервала Q–T и фатальных нарушений ритма при отравлениях барбитуратами, фосфорорганическими инсектицидами и ртутью, укусах скорпионов.
При аритмиях или их угрозе должны быть отменены все препараты, способные удлинить Q–T интервал. Необходима коррекция электролитов сыворотки крови, особенно калия, кальция и магния. В ряде случаев этого бывает достаточно для нормализации величины и дисперсии интервала Q–T и профилактики желудочковых нарушений ритма.
Домперидон и внезапная сердечная смерть
В декабре 2012 г. Австралийское агентство по контролю за медицинской продукцией (TGA) опубликовало результаты фармакоэпидемиологических исследований, указывающие на то, что применение домперидона может быть связано с риском развития серьезных желудочковых экстрасистолий или внезапной сердечной смерти, особенно у пациентов, принимающих препарат в суточных дозах выше 30 мг, и лиц старше 60 лет (5). Эти выводы подтвердили предостережения канадских органов фармаконазора, опубликованные в 2007 г (6). Поэтому приема домперидона следует избегать при наличии нарушений сердечного ритма, сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, пороков сердца, а при отсутствии противопоказаний начинать с наименьшей дозы. Домперидон, несмотря на безрецептурный статус отпуска, не следует применять детям. Необходимо отказаться от совместного использования с ингибиторами CYP3A4 (7), которые могут повысить его уровень в плазме, такими как итраконазол, ампренавир, атазанавир, фозампренавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, дилтиазем, верапамил, апрепитант и др. Кроме того, домперидон противопоказан для одновременного применения с другими препаратами, продлевающими интервал Q–T (см. таблицу).
Азитромицин и другие макролидные антибиотики
Также особую тщательность следует проявлять при назначении и отпуске макролидов, в частности препаратов азитромицина, доступных в Украине под целым рядом торговых названий в виде таблеток, капсул, порошков для приготовления пероральных суспензий и лиофилизата для инъекционных растворов. Дело в том, что в отношении азитромицина еще в марте 2013 г. FDA информировало о риске развития патологических изменений электрической проводимости сердца, которые могут приводить к потенциально летальным аритмиям (8,9). Нужно помнить, что группу риска составляют пациенты с удлинением интервала Q–T в анамнезе, гипокалиемией или гипомагниемией, брадикардией, а также пациенты, применяющие антиаритмические средства класса IА (хинидин, прокаинамид) и класса III (дофетилид, амиодарон, соталол). Поэтому необходимо избегать сочетанного приема данных лекарств с азитромицином и другими макролидами во избежание развития потенциально опасных аритмий. При выборе альтернативной антибактериальной терапии для таких пациентов следует помнить, что и другие препараты-макролиды, а также фторхинолоны могут вызвать удлинение интервала Q–T.
Таким образом, при назначении данных препаратов необходимо выяснять наличие противопоказаний и лекарственной несовместимости. Пациенты, которые принимают подобные лекарственные средства (см. таблицу), при развитии у них перебоев в работе сердца или нарушения частоты сердечных сокращений и сердечного ритма (в частности, сильного сердцебиения — тахикардии), головокружения, потери сознания или судорог должны прекратить прием всех препаратов и немедленно обратиться за медицинской помощью.
Руслан Редькин, канд. фарм. наук
Литература
1. Fabiato A, Coumel P. Torsades de pointes, a quarter of a century later: a tribute to Dr. F. Dessertenne. Cardiovasc Drugs Ther. 1991 Feb; 5(1): 167–9.
2. Шилов А.М., Мельник М.В., Санодзе И.Д. Диагностика, профилактика и лечение синдрома удлинения Q–T интервала. // Методические рекомендации – Москва, 2001 – 28 с.
3. Остроумова О.Д. Удлинение интервала Q–T// РМЖ. – 2012. – 750 с.
4. Застереження з безпеки: «Домперидон. Серйозні шлуночкові екстрасистолії та раптова серцева смерть» /
Держ. експертн. центр МОЗУ //[https://www.dec.gov.ua/uk]
5. Medicines Safety Update Vol 3, No. 6, December 2012 (www.tga.gov.au)
6. WHO Pharmaceuticals Newsletter No. 2, 2012 та No. 2, 2007.
7. Основной фермент семейства цитохромов Р450, метаболизирущий домперидон.
8. FDA Drug Safety Communication, US FDA 12 March 2013 (www.fda.gov).
9. Застереження з безпеки: «Азитроміцин. Ризик потенційно летальних порушень серцевого ритму» /Держ. експертн. центр МОЗУ//[https://www.dec.gov.ua/uk]
“Фармацевт Практик” #10′ 2013
