Статті

Лікарські засоби та куріння: наслідки потенційних взаємодій

Куріння в наш час становить одну з найсерйозніших медико-соціальних проблем [1, 3, 6, 8,15,17]. Складність її вирішення полягає у невідповідності стандартного ставлення до куріння в суспільстві та його реальної шкоди для організму людини. За даними ВООЗ та МОЗ України, частота куріння в нашій країні є однією із найвищих у світі та на початок 2019 р., за даними офіційної статистики, становила близько 42,2% серед чоловіків та 9,4% серед жінок [3]. Загалом в Україні близько 9 млн активних курців, що сягає 1/3 всього працездатного населення країни

Доведено, що куріння призводить до розвитку та прогресування важких уражень дихальної системи, серця, судин, травного тракту, нервової системи, а також є однією з основних причин передчасної смерті працездатного населення [3, 12, 14, 21]. Окрім того, куріння завдає вагомих матеріальних втрат як окремим громадянам, так і суспільству загалом внаслідок зниження продуктивності праці, зростання затрат на медичні послуги тощо. Зокрема, в країнах з високим рівнем доходів частка витрат на охорону здоров’я, пов’язаних із шкідливим впливом куріння на здоров’я людей, становить 6–15% від щорічних витрат. У світовому масштабі збитки від вживання тютюнових виробів становлять 200 млрд доларів США [14, 17].

Не менш важливою проблемою є вплив куріння на ефективність та безпеку лікарських засобів. Відомо, що компоненти тютюнового диму через вплив на фармакокінетику та фармакодинаміку препаратів змінюють їхній фармакотерапевтичний ефект. Це, своєю чергою, може призвести до зниження чи повної втрати клінічного ефекту лікарських засобів або до виникнення побічних ефектів, які часто бувають непередбачуваними [1, 6, 9, 18].

Згідно з даними літератури [1, 3, 6, 12, 15], тютюнові вироби містять від 70 до 300 хімічних речовин, які під час куріння під дією високої температури за рахунок процесів сублімації утворюють тютюновий дим — гетерогенний аерозоль із розміром частинок 0,2–0,5 мкм, до складу якого входить понад 4000 різних компонентів, більшість яких є високоактивними речовинами. Окрім відомих та достатньо вивчених з фармакологічного погляду нікотину та вуглецю оксиду, тютюновий дим містить азоту оксид, леткі альдегіди, ефіри, ціаніди [12, 14, 15]. У конденсаті тютюнового диму виявлено широкий спектр субстанцій групи поліциклічних ароматичних вуглеводнів (нафтален, фенантрен, антрацен, бензантрацен, пірен, бензпірен, бензофлуорантен тощо), які є продуктами неповного згорання органічних матеріалів (деревини, нафти, тютюну, вугілля) [17, 21]. Особливо небезпечними компонентами тютюнового диму вважають важкі метали та радіоактивні речовини, які мають здатність до кумуляції [8]. Інгаляційним шляхом як в активних, так і у пасивних курців компоненти тютюнового диму потрапляють в системний кровообіг і впливають на фізіологічні та біохімічні процеси в організмі [12, 14]. За даними літератури [14, 17], за 1 год перебування в приміщенні з активними курцями в організм пасивного курця надходить ½ загальної кількості компонентів тютюнового диму.

Вплив компонентів тютюнового диму на ефективність та результати фармакотерапії може відбуватися у трьох основних напрямках:

1) активація різних патогенетичних ланок дії лікарських засобів (фармакодинамічна взаємодія);

2) вплив на фармакокінетику препаратів (зміна метаболізму за рахунок індукуючого впливу на печінкові ферменти цитохрому Р450, зменшення абсорбції, вплив на зв’язок лікарських засобів із білками плазми крові, зниження або посилення елімінації ліків);

3) розвиток супутніх захворювань (або окремих ознак), зумовлених курінням (хронічного обструктивного бронхіту, виразки шлунка та дванадцятипалої кишки, уражень периферичних артерій), через що застосування низки лікарських засобів може бути обмежене чи протипоказане.

Поліциклічні ароматичні вуглеводні і нікотин, що входять до складу тютюнових виробів, метаболізуються за участю трьох основних ізоформ цитохрому Р450 — CYP 1А1, 1А2 та 2Е1 та є індукторами відповідних ферментів [9, 11, 16]. Інші сполуки, такі як ацетон, піридин, важкі метали, бензол, вуглецю оксид, також впливають на активність печінкових ферментів, проте через низьку концентрацію у тютюновому димі наслідки цього впливу є менш значущими [11]. Клінічне значення індукції ферментів цитохрому Р450 під впливом компонентів тютюнового диму проявляється у прискоренні метаболізму низки ліків (теофіліну, мексилетину, кофеїну, пентазоцину, пропранололу, естрадіолу, психотропних препаратів), що призводить до зниження їхньої концентрації в плазмі крові та фармакологічної активності [11, 16, 17, 21].

Куріння впливає на процес глюкуронізації лікарських засобів [11, 16]. Результати експериментальних досліджень [9, 11] довели, що ароматичні вуглеводні тютюнового диму індукують метаболізм пропранололу як шляхом посилення його окислення на 22%, так і за рахунок активації глюкуронізації на 55%. Нафтоксилактатна кислота, один із метаболітів пропранололу, індукує транспорт лікарського засобу в нирках, підвищуючи його нирковий кліренс на 30%. Наслідком цих ефектів є зниження концентрації пропранололу в плазмі крові та його клінічної ефективності у пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями [8, 12, 16].

Для досягнення належного знеболювального ефекту нестероїдних протизапальних препаратів у курців виникає потреба у підвищенні їх дози

Теофілін швидше метаболізується у пацієнтів, що курять, тому використання у них звичайних препаратів у середньотерапевтичних дозах не сприяє розвитку очікуваного бронходилатуючого ефекту [8, 14, 17]. Зазначимо, що за результатами досліджень [12] кліренс теофіліну навіть у пасивних курців зростає на 50% за умови, що вони систематично перебувають у середовищі тих, хто курить. Після відмови від куріння цей показник зменшується, тому для уникнення передозування дозу лікарського препарату потрібно знизити.

За результатами клінічних досліджень [4, 13, 19] встановлено, що середня концентрація клозапіну (похідне бензодіазепіну) в плазмі крові курців становить близько 80% від такої в осіб, що не курять. А при вживанні антипсихотичного засобу оланзапіну його концентрація в плазмі крові у курців знижується в 5 разів.

Зміна активності ферменту CYP1A2 при курінні зумовлює підвищену потребу в галоперидолі у пацієнтів з психічними захворюваннями [13]. Куріння суттєво впливає на біодоступність антидепресантів (флувоксамін, дулоксетин, іміпрамін) [9].

Для досягнення належного знеболювального ефекту нестероїдних протизапальних препаратів у курців виникає потреба у підвищенні їх дози. Проте така тактика лікування зумовлює ризик передозування, що проявляється гепато- і нефротоксичністю, а також ульцерогенною дією [7, 14, 17].

Компоненти тютюнового диму сприяють підвищеній конверсії клопідогрелю до активного метаболізму. Тому у курців із ішемічною хворобою серця, які приймають антиагреганти, розвивається сильніший інгібуючий ефект на АДФ-залежну агрегацію тромбоцитів, що зумовлює зростання ризику кровотеч [10].

Індукуючий вплив куріння на метаболізм ліків не може конкурувати із засобами-індукторами метаболізму (фенобарбітал, супрастин, карбамазепін, димедрол) [9, 12, 17, 18, 21]. Тому додаткового посилення індукуючого ефекту при одночасному призначенні препаратів-індукторів у курців не відбувається, оскільки внаслідок вживання лікарських засобів печінкові ферменти цитохрому Р450 перебувають у стані максимальної активації.

За даними літератури [9, 11, 16, 18] визначено, що у разі припинення куріння метаболічна активність ферментів цитохрому Р450 знижується, що потенційно зумовлює появу ознак відносного передозування ліків. Тому у пацієнтів, які курять, або після відмови від куріння особливо важливо здійснювати систематичний терапевтичний моніторинг та індивідуально підбирати дозу препарату.

Під впливом компонентів тютюнового диму змін зазнає шлункова секреція, підвищується кислотність шлункового вмісту, що зумовлює порушення всмоктування низки лікарських засобів

Результати експериментальних досліджень [9, 14] довели, що нікотин як один із основних компонентів тютюнового диму впливає на всмоктування ліків і ступінь їх зв’язування з білками плазми крові. Ці ефекти мають важливе клінічне значення у хворих на цукровий діабет, яким призначена інсулінотерапія. Нікотин зумовлює генералізоване звуження судин шкіри, наслідком чого є зменшення швидкості абсорбції інсуліну після його підшкірного введення [6, 8, 18]. Тому потреба в інсуліні у курців, хворих на цукровий діабет, є вищою на 15–20%, а при тривалому курінні в анамнезі цей показник зростає до 30% [8].

У курців знижується всмоктування антикоагулянтів прямої дії (гепаринів) при їхньому підшкірному введенні. За даними літератури [5], у пацієнтів, які курять, кліренс гепарину підвищений, що зумовлене збільшенням швидкості зв’язування препарату із антитромбіном III на фоні характерного для курців посиленого тромбоутворення [5, 7, 15].

Читайте також: Кинути курити: у пошуках найбільш ефективного підходу

Під впливом компонентів тютюнового диму змін зазнає шлункова секреція, підвищується кислотність шлункового вмісту, що зумовлює порушення всмоктування низки лікарських засобів. Окрім того, тонус гладких м’язів кишечнику в момент куріння спочатку знижується, а потім дещо підвищується, що у подальшому призводить до гальмування функцій травної системи за винятком вхідної та вихідної частини шлунка. Остання посилено скорочується, внаслідок чого затримується процес випорожнення шлунка, що зумовлює більш тривалий контакт лікарських засобів із слизовою оболонкою [9, 18].

Клінічно важливим є вплив куріння на ефективність місцевих анестетиків і, зокрема, лідокаїну, що зумовлено зміною параметрів зв’язування ліків з білками плазми крові. Лідокаїн належить до препаратів з вузьким терапевтичним діапазоном і характеризується високим та дуже варіабельним ступенем зв’язування з білками плазми крові (40–80%), перш за все з альбумінами, а також із патологічним α1-кислим глікопротеїном. Фармакологічну активність має лише незв’язана фракція лікарського препарату, частка якої в сироватці крові курців низька, що пов’язано з підвищенням на 19% ступеня зв’язування препарату з α1-кислим глікопротеїном [2, 12, 18].

У разі прийому курцями Н2-блокатора гістамінових рецепторів ранітидину кліренс нікотину знижується на 30%, що може зумовити появу токсичних ефектів, пов’язаних із передозуванням останнього (блювання, нудота, діарея, запаморочення, біль в животі). І навпаки, тривале куріння може призвести до зниження концентрації лікарського засобу і тим самим нівелювати його терапевтичний ефект [6, 21].

Внаслідок взаємодії компонентів тютюнового диму та інгаляційних глюкокортикостероїдів (флутиказон, беклометазон) знижується антиастматична та протизапальна дія лікарських засобів [8, 12]

Нікотин знижує діурез. Відповідно, призначаючи ліки, що елімінуються через нирки, слід очікувати сповільнення швидкості їхнього виведення. Однак у клінічних фармакокінетичних дослідженнях підтвердження цього припущення на даний час не отримано [6, 8, 12].

Важливо зазначити, що фармакокінетичні взаємодії обумовлені наявністю у тютюновому димі переважно поліциклічних ароматичних вуглеводнів. Нікотинзамісна терапія не призводить до фармакокінетичної взаємодії лікарських засобів. Тим не менш фармакодинамічні взаємодії ліків та компонентів тютюнового диму зумовлені в основному активністю нікотину [1, 6, 12, 15, 17, 18].

Нікотин, стимулюючи N-холінорецептори клітин мозкового шару надниркових залоз і симпатичних гангліїв, спричиняє вивільнення адреналіну і норадреналіну, що зумовлює підвищення артеріального тиску та частоти серцевих скорочень. Окрім того, куріння часто асоційоване із порушенням еластичності кровоносних судин, що призводить до розвитку серцево-судинних захворювань [6, 12, 14, 17]. Тому дія таких груп лікарських засобів, як β-адреноблокатори (бісопролол, атенолол, карведилол, метопролол, пропранолол), блокатори кальцієвих каналів (ніфедипін, верапаміл), інгібітори АПФ (еналаприл), може послаблюватись, що обумовлює недостатній гіпотензивний та антиангінальний ефект і потребує корекції дози препарату [14, 17, 21].

Водночас зазначимо, що результати рандомізованого перехресного дослідження гіпотензивної активності у курців підтвердили дещо вищу ефективність інгібіторів АПФ (еналаприлу), ніж β-адреноблокаторів (атенололу) [17, 21].

Результати подвійного сліпого дослідження, у якому вивчали антиангінальну дію антагоністів кальцію (ніфедипіну) і β-блокаторів (пропранололу і атенололу), показали, що куріння знижує ефективність лікарських засобів обох груп, особливо ніфедипіну [17, 18].

Для курців-жінок, які вживають низькодозовані комбіновані пероральні контрацептиви, ризик смерті від серцево-судинних ускладнень становить 19,4 на 100 000 жінок віком 35–44 роки порівняно з 3,03 на 100 000 жінок такого самого віку, які не курять [14, 17, 21]

Куріння підвищує ризик розвитку серцево-судинних захворювань за різними патогенетичними механізмами, у тому числі через наявність дисліпідемії. У цьому ракурсі дані літератури свідчать про те, що куріння знижує позитивний ефект статинів щодо впливу на рівень захворюваності та смертності внаслідок ішемічної хвороби серця [6, 8, 15].

Для курців характерний менш виражений седативний ефект при застосуванні бензодіазепінів і менш виражений аналгезуючий — у разі призначення опіоїдних препаратів, що, ймовірно, пов’язано з ефектами нікотину [2, 4, 7, 13, 19, 20].

У курців внаслідок взаємодії компонентів тютюнового диму та інгаляційних глюкокортикостероїдів (флутиказон, беклометазон) знижується антиастматична та протизапальна дія лікарських засобів [8, 12].

У курців-жінок, які приймають пероральні контрацептиви, збільшується маса циркулюючих еритроцитів, що призводить до підвищення концентрації гемоглобіну, гематокриту, збільшення кількості та об’єму еритроцитів у периферичній крові. Це підвищує в’язкість крові, знижує швидкість кровотоку в судинах і спричиняє ризик розвитку тромбоемболій, ішемічного інсульту та інфаркту міокарда. Для курців-жінок, які вживають низькодозовані комбіновані пероральні контрацептиви, ризик смерті від серцево-судинних ускладнень становить 19,4 на 100 000 жінок віком 35–44 роки порівняно з 3,03 на 100 000 жінок такого самого віку, які не курять [14, 17, 21].

Нікотин виявляє антагоністичну дію щодо фуросеміду, що проявляється більш низькою діуретичною ефективністю [18].

Нікотин індукує вивільнення нейромедіаторів, у тому числі ацетилхоліну, дофаміну, серотоніну, глутамату та інших, через зв’язування з пресинаптичними нікотиновими холінорецепторами [12, 14]. У пацієнтів, які приймають бензодіазепіни (алпразолам, хлордіазепоксид, діазепам, лоразепам, темазепам, тріазолам та оксазепам) та одночасно курять, спостерігають загальмованість рефлексів та реакції [4, 14, 19, 20]. Водночас необхідно зазначити, що припинення куріння на фоні вживання бензоадіазепінів може зумовити розвиток депресивного стану.

Доведено, що у післяопераційний період у курців зростає потреба в опіоїдах, асоційована із гіпералгезією через десенсибілізацію N-холінорецепторів [2, 7].

Отже, куріння є доведеним чинником ризику багатьох захворювань та їхніх ускладнень [1, 6, 8, 12, 14, 15, 17, 21]. Тому в повсякденній лікувальній практиці часто виникає проблема вибору ефективної і безпечної терапії для пацієнтів, які курять. Ситуація ускладнюється тим, що застосування низки лікарських засобів може бути обмежене або протипоказане через наявність у пацієнта супутніх захворювань, спровокованих курінням (хронічної обструктивної хвороби легень, виразкової хвороби шлунка і дванадцятипалої кишки, ураження периферичних артерій) [12, 21].

Окрім цього, куріння є важливим чинником, що впливає на показники ефективності та безпеки застосування лікарських засобів [6, 8, 14]. Тому призначення сучасних високоселективних ліків, вибір ефективних доз, ретельний контроль за виникненням побічних ефектів і систематичний терапевтичний моніторинг дозволяють максимально ідивідуалізувати тактику фармакотерапії у пацієнтів, які курять. Проте формування мотивації щодо відмови від куріння залишається обов’язковою умовою ефективного та безпечного лікування.

Оксана Лопатинська,
канд. фарм. наук, доцент кафедри клінічної фармації,
фармакотерапії та медичної стандартизації ЛНМУ ім. Данила Галицького

Список літератури знаходиться в редакції

“Фармацевт Практик” #12′ 2019