Синтезирован опиоид без побочных эффектов
Синтезирован низкомолекулярный опиоид, лишенный серьезных побочных эффектов, характерных для морфина и других применяемых ныне средств этого класса.
Опиоиды – безальтернативные по эффективности обезболивающие средства, широко используемые в онкологии и хирургии. Однако их применение ограничено серьезными побочными эффектами, прежде всего, формированием зависимости и угнетением дыхательного центра.
Согласно имеющимся данным, при стимуляция мю-опиоидных рецепторов, отвечающих за эффекты опиоидов, может происходить активация двух внутриклеточных сигнальных путей: связанного с G-белком (отвечает за обезболивание) и бета-аррестинового (отвечает за нежелательные побочные эффекты). Применяемые ныне опиоиды действуют на оба эти пути. Поэтому ученые из США и Германии задались целью найти селективное соединение, которое активировало бы только сигнальный путь, связанный с G-белком, и не затрагивало бета-аррестин.
Читайте также: Как избавиться от боли: у истоков анестезиологии
С этой целью они провели компьютерный скрининг более чем трех миллионов молекул на возможное взаимодействие с опиоидными рецепторами. Каждую из молекул оценивали более чем в миллионе различных конфигураций. Сначала отобрали 2500 соединений, показавших наилучшее соответствие пространственной структуре опиоидного рецептора. После их дополнительного скрининга на взаимодействие с полярными участками активного центра рецептора осталось 23 молекулы, и в итоге семь из них продемонстрировали наибольшее сродство к мю-опиоидному рецептору. Одну молекулу – наиболее селективную из них – подвергли различным химическим модификациям, в результате чего получили соединение с рабочим названием PZM21 (формула ниже), которое было высокоселективно в отношении мю-опиоидных рецепторов, активировало сигнальный путь, связанный с G-белком, и практически не затрагивало бета-аррестин. При этом PZM21 минимально действовало на рефлекторные пути спинного мозга, активируя преимущественно центральные механизмы подавления боли.
В эксперименте на мышах соединение PZM21 в анальгетических дозах эквивалентных морфину не вызывало у животных привыкания (желания повторного приема), существенных угнетения дыхания и запора. Максимальное обезболивание длилось до 3 ч.
Авторы работы полагают, что PZM21 может стать альтернативой применяемым опиоидам, а также ценным инструментом в исследованиях опиоидных рецепторов. Для использования данного средства у людей, однако, необходимы масштабные испытания.
Читайте также: Лечим боль и воспаление: НПВП системного действия
Напомним, что недавно американцы предложили испытать в качестве безопасной альтернативы опиоидным анальгетикам пептиды эндоморфины – молекулы, которые взаимодействуют с опиоидными рецепторами в центральной нервной системе, однако, в отличие от опиоидов, синтезируются непосредственно в организме человека.
* Manglik A, Lin H, Aryal DK, McCorvy JD, et al. Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects // Nature 1–6 (2016), Published online 17 August 2016. DOI:10.1038/nature19112
На фото: опиумный мак – из него получают родоначальные препараты группы опиоидов – морфин и кодеин.
