Тонкости лекарственных «взаимоотношений»
Фармакологическое взаимодействие лекарственных средств может быть обусловлено изменениями фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных препаратов при их совместном или последовательном применении.
Медицинская энциклопедия
Место действия — желудочно-кишечный тракт
Совместное использование препаратов чревато изменением скорости и полноты их всасывания из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
Причины нарушения абсорбции самые разные: химическое взаимодействие лекарств в просвете кишечника, влияние некоторых препаратов на рН содержимого желудка и кишечника, нарушение моторики ЖКТ.
Так, в результате взаимодействия антисклеротического средства холестирамина с непрямыми антикоагулянтами (к примеру, аценокумаролом или варфарином), противосвертывающие препараты переходят в нерастворимые соединения и не всасываются в кишечнике. Впрочем, антикоагулянтами дело не ограничивается: холестирамин способен уменьшать всасываемость тироксина, дигоксина, триметоприма, цефалексина и тетрациклинов.
Всасываемость тетрациклинов может снижаться и в связи с их способностью образовывать нерастворимые комплексы с катионами железа, кальция, алюминия и магния. По этой причине доксициклин не рекомендуется принимать одновременно с препаратами сульфата железа или антацидными производными алюминия, кальция и магния.
Абсорбцию тетрациклинов подавляет и гидрокарбонат натрия — за счет изменения кислотности желудочного сока. Точно так же «работают» и ингибиторы секреции соляной кислоты. Поэтому блокаторы H2-гистаминовых рецепторов (циметидин) нецелесообразно применять одновременно с ампициллином, триметопримом или сульфаметоксазолом. То же можно сказать и о совместном использовании антацидов с непрямыми антикоагулянтами, ацетилсалициловой кислотой или барбитуратами: под влиянием антацидов ионизация препаратов возрастает, их растворимость в липидах снижается и, как следствие, уменьшаются скорость и полнота всасывания лекарств в кишечнике (в кишечнике хорошо всасываются именно жирорастворимые вещества). А вот абсорбция глибутида под влиянием антацидов, напротив, повышается.
Что же касается нарушения моторики ЖКТ, то вследствие этого может быть как ускорение, так и замедление всасывания препаратов. На степень всасывания лекарств изменение моторики, как правило, не влияет. Исключение составляют препараты, плохо всасывающиеся и плохо растворяющиеся в жидкостях, содержащихся в ЖКТ.
Если, к примеру, леводопу или дигоксин принимать вместе с холинолитиками или спазмолитиками, известными своей способностью снижать перистальтику кишечника, то скорость всасывания обоих лекарств существенно уменьшается. Разница в том, что при длительном пребывании леводопы в желудке значительная часть принятой дозы метаболизируется. В результате в кишечник попадает меньшее количество препарата, что приводит к снижению фармакологического эффекта, тогда как плохо растворимый дигоксин, который дольше находится в кишечнике, подвергается более полному всасыванию. Но если дигоксин принимать с прокинетиком метоклопрамидом, стимулирующим моторику кишечника, степень его всасывания снижается. Притом что скорость всасывания дигоксина, как и многих других препаратов, возрастает.
Назначая те или иные препараты совместно с наркотическими анальгетиками и М-холинолитиками, нужно иметь в виду, что и анальгетики, и холинолитики всегда и при любом способе введения вызывают замедление кишечной перистальтики, следовательно, могут изменять фармакологический эффект назначаемых совместно с ними препаратов.
Конкуренты и помощники
После всасывания из ЖКТ многие препараты связываются с белками плазмы крови. Некоторые из них, обладающие высоким сродством к вышеупомянутым белкам, почти полностью переходят в связанную форму. (К примеру, для фенитоина этот показатель составляет 90%, для толбутамида — 96%, для варфарина — 99%.) При совместном применении двух таких препаратов между ними «разгорается» борьба за места связывания. При этом свободная фракция одного из лекарств увеличивается, его фармакологическое действие усиливается, а риск токсического эффекта возрастает. Иллюстрацией может служить назначение бутадиона на фоне терапии непрямыми антикоагулянтами или гипогликемическими средствами (типа хлорпропамида).
Бутадион, обладая большим сродством к белкам, вытесняет антикоагулянты из белковых комплексов, тем самым увеличивая их свободную фракцию и повышая риск внутренних кровотечений. Действуя точно так же в отношении гипогликемических средств, бутадион может спровоцировать развитие гипогликемической комы. Некоторые лекарственные средства наделены способностью влиять на связывание других препаратов с тканями. Классический пример — хинидин и дигоксин.
Хинидин вытесняет дигоксин из мест связывания в сердечной мышце, что приводит к повышению уровня сердечного гликозида в крови и снижению его концентрации в миокарде.
Некоторые лекарства могут изменять проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Так, кофеин и эуфиллин существенно облегчают проникновение пенициллинов через ГЭБ, что с успехом используют при лечении менингита.
Агенты влияния
Большинство препаратов метаболизируется ферментами печени, главным образом представителями семейства цитохромов Р450. В то же время есть лекарства (фенобарбитал и циметидин), способные влиять на активность цитохромов Р450, что необходимо учитывать при их одновременном использовании с другими препаратами. Фенобарбитал является мощным индуктором системы цитохрома Р450. Эффект принимаемых вместе с ним препаратов (скажем, непрямых антикоагулянтов) будет выражен слабее из-за их интенсивного разрушения в печени. Циметидин, будучи ингибитором цитохромов, напротив, усиливает и продлевает действие «сопутствующих» лекарств. Последствия подавления ферментативной активности могут быть более серьезными, чем в первом случае. Достаточно сказать, что совместный прием циметидина и неодикумарина может привести к несвертываемости крови.
Риск побочных эффектов повышается и при одновременном назначении двух препаратов, один из которых может изменять реабсорбцию другого. Лития карбонат, к примеру, усиливает реабсорбцию тиазидных диуретиков, в результате чего их концентрация в плазме повышается, а вероятность развития гипокалиемии и дислипидемии возрастает.
Еще одна причина побочных эффектов при совместном приеме лекарств — способность одного из них влиять на кислотность мочи и скорость выведения второго препарата почками. Так, салицилаты, закисляя мочу, замедляют выведение из организма продуктов ацетилирования некоторых сульфаниламидов, плохо растворимых в кислой среде. Как следствие, увеличивается риск развития кристаллурии с поражением почек.
Но иногда такого рода взаимодействие используют в терапевтических целях. К примеру, при передозировке салицилатов применяют препараты, защелачивающие мочу и, таким образом, ускоряющие выведение салицилатов из организма.
Элиминация лекарств может нарушаться и при одновременном использовании с препаратами, способными блокировать систему активного транспорта, действующую в нефроцитах. В качестве иллюстрации можно привести пробенецид (снижающий экскрецию пенициллинов и увеличивающий, соответственно, период их полувыведения) и фуросемид (уменьшающий канальцевую секрецию пенициллинов и цефалоридина, а также снижающий клиренс гентамицина и хлор-амфеникола, которые выводятся путем клубочковой фильтрации).
От синергизма до антагонизма
Фармакодинамическое взаимодействие препаратов (вне зависимости от того, на каком уровне оно реализуется: клеточном, физиологическом или физико-химическом) не приводит к изменению их биодоступности. Результатом такого взаимодействия может быть как усиление (синергизм), так и ослабление (антагонизм) фармакологического эффекта. И в том и в другом случае возможны варианты.
Синергизм иногда проявляется в том, что один препарат усиливает эффект другого, не вмешиваясь в механизм его действия (например, аскорбиновая кислота усиливает действие препаратов железа на кроветворную систему).
Иногда фармакологический эффект комбинации препаратов сильнее, чем действие одного из компонентов, но слабее их предполагаемого суммарного действия. Назначение тиазидных мочегонных препаратов (к примеру, дихлотиазида) в сочетании с калийсберегающим диуретиком триамтереном практикуется для предупреждения нарушений калиевого баланса. Такая комбинация по выраженности эффекта превосходит действие каждого препарата в отдельности, однако ощутимо уступает предполагаемой сумме их эффектов.
Иногда совместное назначение препаратов обеспечивает суммирование эффектов. К примеру, при сочетании аспирина и парацетамола их болеутоляющее и жаропонижающее действие суммируется.
Фармакологический эффект комбинации препаратов даже может превышать сумму эффектов входящих в комбинацию компонентов, причем зачастую один из препаратов не оказывает этого действия. Примером может служить промедол, который, не обладая снотворным эффектом, способен потенцировать таковой у гипнотиков.
Что же касается антагонизма, то он может быть полным или частичным, прямым или косвенным, обратимым или необратимым, физическим, химическим или физиологическим.
Полный антагонизм, или полное устранение эффекта одного из препаратов другим, широко используют в антидотной терапии. Так, для ликвидации эффектов интоксикации при отравлении М-холиномиметиками практикуется введение атропина.
В отличие от полного, частичный антагонизм предполагает устранение лишь некоторых эффектов одного из совместно назначаемых лекарств. Иначе говоря, частичный антагонизм позволяет сохранить терапевтическое действие и предупредить развитие побочных эффектов, что можно проиллюстрировать на примере НПВС.
При длительном применении НПВС, в том числе ацетилсалициловой кислоты, в результате опосредованного подавления синтеза эндогенных гастропротекторных простагландинов может развиться ульцерогенный эффект, выражающийся в образовании дефектов слизистой оболочки ЖКТ или же провоцирующий рецидивы уже имеющейся язвенной болезни. Чтобы предупредить столь серьезное осложнение, НПВС назначают в комбинации с синтетическим аналогом простагландина Е мизопростолом, который уменьшает выделение соляной кислоты, стимулирует секрецию бикарбоната и слизи, а также оказывает протекторное действие.
Прямой антагонизм подразумевает конкуренцию двух препаратов с противоположным действием за одну и ту же мишень. За счет такой конкуренции антагонист бензодиазепиновых рецепторов флумазенил очень быстро устраняет угнетающее действие диазепама на ЦНС, а антагонист опиоидных рецепторов налоксон — действие морфина.
Косвенный антагонизм предполагает участие двух препаратов, имеющих разные точки приложения и обладающих противоположными эффектами, таких, к примеру, как адреналин, расширяющий зрачок за счет сокращения радиальной мышцы радужки, и ацетилхолин, вызывающий сужение зрачка за счет повышения тонуса его круговой мышцы.
Обратимый антагонизм означает, что при совместном приеме двух препаратов, оказывающих противоположное действие, первый может устранять действие второго, а второй — давать «симметричный ответ». Какой из вариантов реализуется, зависит от концентрации лекарств. К примеру, кофеин может нейтрализовать снотворное действие барбитуратов, а барбитураты можно использовать для устранения психостимулирующего эффекта кофеина при его передозировке.
В отличие от обратимого необратимый антагонизм предполагает способность одного препарата устранять эффект другого без «симметричного ответа».
Так, атропин может заблокировать действие ацеклидина, но ацеклидин не способен устранить эффект атропина.
Что представляют собой остальные разновидности антагонизма — физический, химический или физиологический — легко понять по названию. Все они успешно используются в антидотной терапии. Например, при отравлении алкалоидами назначают активированный уголь, который адсорбирует алкалоиды. При передозировке гепарина применяют протамин сульфат. Блокируя активные сульфогруппы антикоагулянта, протамин сульфат устраняет его действие на систему свертывания крови. А при передозировке инсулина используют глюкагон, который, в отличие от инсулина, вызывает повышение концентрации глюкозы в крови за счет усиления процессов глюконеогенеза или, проще говоря, образования глюкозы в печени.
Ламара Львова, канд.биол.наук
“Фармацевт Практик” #1′ 2011
