Статті

У силденафила может расшириться список показаний

Разработанный изначально как антигипертензивное средство, силденафил был одобрен для лечения эректильной дисфункции. Но на этом история перепрофилирований не закончилась: на сегодня накоплен большой массив данных, в том числе клинических, свидетельствующих о том, что силденафил и другие ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5) можно использовать для лечения онкологических, сердечно-сосудистых, нейродегенеративных и даже инфекционных заболеваний

Ингибиторы ФДЭ-5: механизм действия

ФДЭ-5 — фермент, катализирующий гидролиз циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) — одного из основных внутриклеточных посредников, который модулирует в клетке многочисленные биохимические процессы. Ингибиторы ФДЭ-5 мешают деятельности ФДЭ-5 и таким образом предупреждают гидролиз цГМФ, который, в свою очередь, активирует протеинкиназу G, катализирующую реакцию фосфорилирования ряда важных клеточных ферментов.

При эректильной дисфункции силденафил и другие ингибиторы ФДЭ-5 не оказывают прямого расслабляющего влияния на гладкие мышцы кавернозных тел, но за счет блокады ФДЭ-5 и стабилизации цГМФ усиливают сосудорасширяющее действие оксида азота.

Известно 11 семейств ФДЭ, но на сегодня ингибирование именно ФДЭ-5 является наиболее перспективным. ФДЭ-5 широко представлена в мозге, легких, мочевом пузыре, гладких мышцах и тромбоцитах, что открывает широкие возможности для терапевтических воздействий. В настоящее время только в США эффективность и безопасность ингибиторов ФДЭ-5 при различных патологиях изучают более чем в 650 клинических исследованиях.

Онкология

Поиск новых показаний к применению известных лекарственных средств наиболее востребован в онкологии, и среди перспективных препаратов, ингибиторы ФДЭ-5 занимают достойное место. Многообещающие данные были получены не только in vitro, но и на животных моделях, а также в небольших клинических исследованиях.

Установлено, что ингибиторы ФДЭ-5 усиливают противоопухолевый иммунный ответ, в частности, уменьшают количество миелоидных супрессорных клеток и Т-супрессоров и увеличивают число Т-киллеров, которые, как известно, играют ключевую роль в элиминации опухолевых клеток. Кроме того, они повышают чувствительность раковых клеток к химиотерапии. Вероятно, это происходит благодаря сосудорасширяющему эффекту ингибиторов ФДЭ-5, который способствует проникновению препаратов в опухоль. Кроме того, противоопухолевый эффект ингибиторов ФДЭ-5 может быть связан с тем, что при раке молочной железы, печени и легкого происходит «перепроизводство» ФДЭ-5.

Читайте также: Перепрофилирование лекарственных средств — модный тренд?

Одной из возможных сфер применения ингибиторов ФДЭ-5 является профилактика рецидивов опухолевого роста после хирургического удаления [1]. Сейчас в Канаде проходят клинические испытания фазы I, в которых изучается влияние на частоту рецидивов приема тадалафила после онкохирургических вмешательств на брюшной полости.

В эксперименте силденафил усиливал эффективность доксорубицина при лечении рака предстательной железы [2]. Обнаружено, что ингибиторы ФДЭ-5 усиливают противораковый эффект ингибиторов киназ сорафениба и регорафениба при лечении новообразований пищеварительного тракта [3]. Ингибиторы ФДЭ-5 могут быть также полезны в терапии опухолей головного мозга, так как помогают химиотерапевтическим лекарственных средств проникать через гематоэнцефалический барьер.

Следует упомянуть еще об одном свойстве ингибиторов ФДЭ-5 — способности ликвидировать последствия деятельности мутантных онкогенов K-RAS. Гены K-RAS в норме контролируют пролиферацию клеток, но в случае мутаций могут приводить к развитию опухолей. При использовании комбинации ингибитора киназ нератиниба и силденафила удавалось блокировать онкопролиферативные белки RAS.

Сердечно-сосудистые заболевания

Сосудорасширяющий эффект и улучшение кровоснабжения при использовании ингибиторов ФДЭ-5 хорошо известно. В частности, силденафил и тадалафил одобрены для лечения больных с легочной гипертензией. Однако все больше данных подтверждает прямое кардиопротекторное действие ингибиторов ФДЭ-5.

Так, на животных моделях было обнаружено, что ингибиторы ФДЭ-5 улучшают сократительную функцию сердца [4]. Несмотря на то, что в клиническом исследовании с участием пациентов с сердечной недостаточностью и сохраненной функцией выброса это не было доказано [5], есть основания полагать, что ингибиторы ФДЭ-5 могут препятствовать дальнейшему повреждению миокарда после инфаркта, а также при сердечной недостаточности со сниженной функцией выброса. Сердечно-сосудистая патология пока не является показанием к назначению ингибиторов ФДЭ-5, но клинические исследования в этом направлении будут продолжаться, как только найдется финансирование.

Неврологические расстройства

Способность ингибиторов ФДЭ-5 расширять сосуды и проникать через гематоэнцефалический барьер делает их перспективными лекарственными средствами в терапии неврологических заболеваний. В экспериментах на мышах силденафил уменьшал выраженность нейровоспаления и снижал в ткани мозга численность амилоидных бляшек — возможной причины болезни Альцгеймера [6]. Тадалафил в моделях на животных проникал в ЦНС эффективнее силденафила [7], однако клинические испытания по применению ингибиторов ФДЭ-5 в лечении нейродегенеративных заболеваний пока не проводились.

Еще одним интересным направлением исследований является применение ингибиторов ФДЭ-5 при слабых когнитивных нарушениях, связанных с ухудшением кровоснабжения мозга. С возрастом тончайшие сосуды глубинных зон мозга сужаются и не в состоянии обеспечить адекватное кровоснабжение. Ингибиторы ФДЭ-5 теоретически могут исправить эту ситуацию. Недавно в США завершилась фаза II клинического исследования влияния тадалафила на когнитивные функции у пациентов с сосудистыми заболеваниями мозга [8]. В настоящее время исследователи анализируют полученные результаты.

Читайте также: Проблема застосування лікарських засобів поза зареєстрованими показаннями

Еще одно исследование, которое проводится в настоящее время, посвящено изучению применения ингибиторов ФДЭ-5 для лечения последствий легких травм мозга у спортсменов. Группе игроков в американский футбол с посттравматическими нарушениями микроциркуляции в сосудах головного мозга проводят пятинедельный курс силденафила в целях восстановления цереброваскулярной реактивности — способности мозговых сосудов к расширению [9].

Инфекции, искусственное оплодотворение и многое другое

Потенциальные терапевтические свойства ингибиторов ФДЭ-5 представляются огромными. Например, есть данные, что эти соединения могут проявлять противовирусный и антимикробный эффект [10, 11]. В комбинации с другими лекарственными средствами они помогают, в частности, справляться с такими трудно поддающимися лечению вирусами, как резистентный к терапии ВИЧ, вирус лихорадки Эбола, гриппа, эпидемического паротита, кори, краснухи.

Ингибиторы ФДЭ-5 также показали хорошие результаты в лечении периферической нейропатии у мышей с сахарным диабетом [12], при возрастной макулярной дегенерации [13], мужских урогенитальных заболеваниях [14], муковисцидозе [15].

В ряде исследований установлена польза применения ингибиторов ФДЭ-5 при искусственном оплодотворении: эти ЛС, улучшая кровообращение в матке, способствуют утолщению эндометрия, что повышает шансы на успешную имплантацию эмбрионов [16].

Широкое применение силденафила и других ингибиторов ФДЭ-5 привело к пониманию его побочных эффектов, дозировки, взаимодействий с другими препаратами. Но для расширения показаний к применению необходимы масштабные клинические испытания.

Трудности перепрофилирования

Поиск новых показаний известных, хорошо изученных лекарственных средств в последнее время стал очень популярен. Эти препараты в свое время уже прошли все фазы клинических испытаний, поэтому при перепрофилировании ранние этапы могут быть пропущены, что, естественно, ускоряет и немного удешевляет процесс регистрации. Все это очень заманчиво для пациентов, которые могут относительно быстро получить доступный препарат с новыми показаниями к применению.

Но инвестиции в исследования все равно необходимы, а найти их для лекарственных средств, срок действия патентной защиты на которые уже истек — задача непростая. Так, например, программа ЕС «Горизонт-2020», предоставляющая миллионные гранты на научно-исследовательскую деятельность, ориентирована на инновации, которые принесут экономический эффект, а изучение известных лекарственных средств не входит в число приоритетов данной программы.

Читайте также: Известное средство от алкоголизма может пригодиться в лечении рака

Есть и регуляторные проблемы: получить одобрение на применение лекарственных средств по новому показанию, по крайней мере, в Европе, может только фармпроизводитель, имеющий регистрационное свидетельство на данный препарат. А некоммерческие фонды и академические организации, которые обычно являются инициаторами исследований по перепрофилированию лекарственных средств, не могут даже обратиться с подобной заявкой в соответствующие агентства.

В настоящее время большинство разработчиков лекарственных средств стремится к достижению высокой избирательности их действия. Ингибиторы ФДЭ-5, напротив, поражают широтой своего терапевтического эффекта. Силденафил и другие ингибиторы ФДЭ-5 вряд ли станут «лекарствами от всего», но будет ошибкой не воспользоваться их уникальной способностью модулировать терапевтические эффекты других препаратов.

Подготовила Татьяна Ткаченко, канд. биол. наук

По материалам статьи Brazil R. Repurposing Viagra: the «little blue pill» for all ills? // The Pharmaceutical Journal, 13 NOV 2018

Литература

1. Tai L.H., Alkayyal A.A., Leslie A.L. et al. Phosphodiesterase-5 inhibition reduces postoperative metastatic disease by targeting surgery-induced myeloid derived suppressor cell-dependent inhibition of Natural Killer cell cytotoxicity // OncoImmunology. — 2018;7 (6). doi: 10.1080/2162402X.2018.1431082
2. Das A., Durrant D., Mitchell C. et al. Sildenafil (Viagra) sensitizes prostate cancer cells to doxorubicin-mediated apoptosis through CD95 // Oncotarget. — 2016; 7 (4): 4399–4413. doi: 10.18632/oncotarget.6749
3. Booth L., Roberts J.L., Poklepovic A. & Dent P. PDE5 inhibitors enhance the lethality of [pemetrexed + sorafenib] // Oncotarget. — 2017; 8 (8): 13464–13475. doi: 10.18632/oncotarget.14562
4. Hutchings D.C., Anderson S.G., Caldwell J.L. & Trafford A.W. Phosphodiesterase-5 inhibitors and the heart: compound cardioprotection? // Heart. — 2018; 104 (15): 1244–1250. doi: 10.1136/heartjnl-2017-312865
5. Redfield M., Borlaug B., Lewis G. et al. Phosphodiesterase-5 Inhibition to improve clinical status and exercise capacity in diastolic heart failure: The RELAX trial rationale and design // Circ Heart Fail. — 2012; 5 (5): 653–659. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.112.969071
6. Zhang J., Guo J., Zhao X., Chen Z. et al. Phosphodiesterase-5 inhibitor sildenafil prevents neuroinflammation, lowers beta-amyloid levels and improves cognitive performance in app/ps1 transgenic mice // Behav Brain Res. — 2013; 250: 230–237. doi: 10.1016/j.bbr.2013.05.017
7. Garcia-Barroso C., Ricobaraza A., Pascual-Lucas M. et al. Tadalafil crosses the blood-brain barrier and reverses cognitive dysfunction in a mouse model of AD // Neuropharmacology. — 2013; 64: 114–123. doi: 10.1016/j.neuropharm.2012.06.052
8. Pauls MMH., Clarke N., Trippier S. et al. Perfusion by arterial spin labelling following single dose tadalafil in small vessel disease (PASTIS): study protocol for a randomised controlled trial // Trials. — 2017; 18: 229. doi: 10.1186/s13063-017-1973-9
9. University of Pennsylvania. Cerebrovascular reactivity in American football players. Clinical Trials.gov Identifier: NCT03417492.
10. Roberts J.L., Tavallai M., Nourbakhsh A. et al. GRP78/Dna K is a target for Nexavar/Stivarga/Votrient in the treatment of human malignancies, viral infections and bacterial diseases // J Cell Physiol. — 2015; 230 (10): 2552–2578. doi: 10.1002/jcp.25014
11. Booth L., Roberts J.L., Cash D.R. et al. GRP78/BiP/HSPA5/Dna K is a universal therapeutic target for human disease // J Cell Physiol. — 2015; 230 (7): 1661–1676. doi: 10.1002/jcp.24919
12. Wang L., Chopp M. & Zhang Z.G. PDE5 inhibitors promote recovery of peripheral neuropathy in diabetic mice // Neural Regen Res. — 2017;12 (2): 218–219. doi: 10.4103/1673-5374.200804
13. Coleman D.J., Lee W., Chang S. et al. Treatment of macular degeneration with sildenafil: results of a two-year trial // Ophthalmological. — 2018; 240: 45–54. doi: 10.1159/000486105
14. Andersson K.E. PDE5 inhibitors — pharmacology and clinical applications 20 years after sildenafil discovery // Br J Pharmacol. — 2018; 175 (13): 2554–2565. doi: 10.1111/bph.14205
15. Noel S., Dhooghe B. & Teresinha L. PDE5 inhibitors as potential tools in the treatment of cystic fibrosis // Front Pharmacol. — 2012; 3: 167. doi: 10.3389/fphar.2012.00167
16. Benni J.M. & Patil A.P. An overview on sildenafil and female infertility // Indian J Pharmacol. — 2016; 9 (2): 131–136. doi: 10.4103/2349-5006.191247

“Фармацевт Практик” #12′ 2018