Ученые объяснили тератогенный эффект талидомида
Исследуя молекулярные механизмы противоопухолевого действия талидомида и его производных, ученые объяснили* тератогенный эффект этих препаратов.
Талидомид был синтезирован и выведен на рынок немецкой компанией Grünenthal в 1957 году. Его позиционировали как успокоительное и снотворное средство, которое в частности предписывали беременным от утренней тошноты. Вскоре у принимавших талидомид матерей стали рождаться дети с уродствами: врожденным отсутствием или недоразвитием конечностей и другими дефектами развития. Было зафиксировано около 10 тыс подобных случаев, примерно в половине случаев дети не выжили. Был скандал, и талидомид запретили, а все новые лекарственные средства с тех пор обязательно проверяют на тератогенность – способность оказывать повреждающее действие на плод.
Читайте также: Жизнь до рождения, или Перипетии внутриутробного развития
Более поздние исследования показали, что талидомид и его производные — леналидомид и помалидомид, являются эффективными противоопухолевыми агентами при некоторых типах рака крови, и их начали применять по этому показанию.
Тератогенное оказывает только правовращающая форма энантиомера в талидомиде, являющемся рацемической смесью обоих антиподов
Используя иммунохимические методы, немецкие ученые выяснили, что биологической мишенью для производных талидомида является белок цереблон, который необходим для созревания басигина, или CD147, и мембранного транспортера растворенных веществ MCT1. Зрелые формы этих белков образуют трансмембранный комплекс CD147-MCT1, отвечающий за ряд физиологических процессов: деление клеток, рост сосудов, прорастание опухолей и т.д. Талидомид и его производные связываются с CD147-MCT1 сильнее, чем цереблон, и вызывают дестабилизацию трансмембранного комплекса, подавляя деление чувствительных к ним клеток при множественной миеломе и миелодиспластическом синдроме, связанном с делецией в пятой хромосоме.
Читайте также: Секреты хиральности
Чтобы проверить, связан ли этот механизм с тератогенным действием талидомида, ученые вывели трансгенных рыб Danio rerio с выключенным геном CD147. У таких рыб наблюдались такие же врожденные дефекты, как при приеме производных талидомида. Таким образом, и противоопухолевый, и тератогенный эффекты талидомида и его производных связаны с их действием на комплекс CD147-MCT1, вследствие чего нарушаются рост клеток и образование новых сосудов.
* Eichner R, Heider M, Fernández-Sáiz V, van Bebber F, et al. Immunomodulatory drugs disrupt the cereblon–CD147–MCT1 axis to exert antitumor activity and teratogenicity // Nature Medicine, 2016, Published online 13 June 2016. doi:10.1038/nm.4128
