Статті

Волшебная пуля Пауля Эрлиха

«Мы научимся стрелять по микробам волшебными пулями!» — любил повторять Пауль Эрлих. Более ста лет назад выдающийся немецкий ученый поставил перед собой фантастическую по тем временам задачу — сконструировать соединение, смертельное для болезнетворного микроорганизма и безопасное для человека. Коллеги подсмеивались над ним, пожимали плечами, называли чудаком и выдумщиком. Однако, проделав титаническую работу, доктор Эрлих представил миру всем известное вещество 606 — легендарный сальварсан — и тем самым на много лет вперед определил стратегию и тактику создания новых синтетических лекарств

Пауль Эрлих, как и многие естествоиспытатели конца XIX — начала XX в., отличался необычайной широтой научного кругозора, непостижимой сегодня — в эпоху, когда в науке, как на производстве, царят узкая специализация и жесткое разделение труда. Его работы стали вехой в развитии химии, медицины, физиологии, бактериологии, гистологии, гематологии и онкологии. Он стал одним из основоположников иммунологии и фармакологии. Знаменитейший ученый, известный всей Европе, член многих академий и научных обществ, Эрлих в 1908 г. был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине «за работу по теории иммунитета» (совместно с Ильей Мечниковым (1845–1916). Он всегда славился страстным отношением к науке, яркими оригинальными суждениями и умением «заразить» окружающих новыми идеями. Если собеседник, несмотря ни на что, оставался равнодушен к теориям Эрлиха, тот мог учинить настоящую ссору. Он не боялся, очертя голову, бросаться в новые для себя научные области и, мужественно пробиваясь через тысячи неудач и ошибок, все-таки добиваться поставленной цели.

Эрлих слыл фигурой колоритной не только в научных кругах. Он был веселым и общительным человеком, выкуривал до двадцати пяти сигар в день и, общаясь с коллегами, любил «охладить» пыл научной дискуссии несколькими кружечками доброго баварского пива. В свободное время любил играть в карты и увлекался чтением детективов. В беседах с коллегами или знакомыми, увлекшись изложением своих идей, рисовал схемы и формулы буквально где придется — на стенах, столах, салфетках, манжетах и даже на подошве собственной обуви!

Об Эрлихе рассказывали множество забавных историй. Однажды в разговоре с друзьями он упорно настаивал на том, что великий английский драматург Вильям Шекспир жил и был похоронен в немецком Веймаре. А еще любил повторять, что так для себя и не уяснил, «что там вокруг чего вертится: Земля вокруг Солнца или наоборот». Некоторые современники даже упрекали ученого в невежестве, однако люди, близко знавшие его, единодушно заявляли, что так своеобразно он шутил в надежде полюбоваться на недоумение собеседников. Не все верят и рассказам о небывалой рассеянности Эрлиха. Дескать, это был способ повеселить коллег. Говорили, что на цепочке от карманных часов у него всегда был завязан узелок «на память», но он никогда не мог вспомнить, на память о чем! Эрлих часто сам себе посылал по почте письма с напоминанием о каких-то важных делах, а все рабочие папки на случай утери (которую считал высоковероятной) снабжал наклейкой: «Просим немедленно вернуть за вознаграждение в 10 марок по адресу…». Возможно, в житейских вопросах он был и не слишком педантичен, однако поразительно четко ориентировался в своих лабораторных реактивах, опытных образцах, книгах и бумагах. Его выдающиеся научные открытия были бы невозможны без железной логики мышления, крепкой памяти и миллионов скрупулезных опытов.

* * *

Пауль Эрлих родился 14 марта 1854 г. в небольшом городке Стрехлен в Силезии (ныне — г. Стшелин, Польша). Отец держал трактир, и дела его шли прекрасно. Пауль не унаследовал коммерческих талантов родителя, зато с малых лет проявлял большой интерес к науке. Значительное влияние на увлечения мальчика оказал его дедушка Гейманн Эрлих — всесторонне образованный человек, владелец огромной библиотеки, где были собраны книги по естествознанию, технике и искусству. Гейманн читал лекции по физике и ботанике в местных учебных заведениях и был в центре интеллектуальной жизни маленького Стрехлена. Решающую роль в выборе Паулем профессии сыграл его двоюродный брат Карл Вейгерт (1845–1904) — известный патолог, одним из первых применявший анилиновые красители для изготовления микропрепаратов различных тканей организма. Эти вещества по-разному связывались с элементами тканей, что позволяло лучше исследовать их структуру. Для Пауля Эрлиха красители стали важнейшим объектом и инструментом исследований. Именно баночки с разноцветными химикатами помогли ученому сформулировать важнейшие теории и сделать выдающиеся открытия.

* * *

Пауль Эрлих успешно закончил сначала начальную школу­ в родном Стрехлене, затем гимназию в г. Бреслау (ныне — г.  Вроцлав, Польша). Школьные каникулы он всегда проводил одинаково: обустраивал в родительском доме лабораторию и, выпросив у знакомого аптекаря реактивы, принимался за опыты. Не обходилось и без любимых им анилиновых красителей. Редкие предметы в доме избежали «красочных» экспериментов! Особенно возмутили родных опыты Пауля «по сродству» метиленового синего к нарядной маминой блузке. Любознательный ребенок увлекался биологическими наблюдениями над домашними животными и даже пытался повторить опыты основоположника научной физиологии, французского ученого Клода Бернара (1813–1878), но, получив нагоняй за гибель двух домашних голубей, решил сконцентрироваться на занятиях химией.

На экзамене на аттестат зрелости Эрлиху досталось писать эссе на тему: «Жизнь есть мечта». Юный естествоиспытатель написал буквально следующее: «Основа жизни заключается в нормальных процессах окисления. Мечты являются результатом функции нашего мозга, а функции мозга есть не что иное, как то же самое окисление. Мечты — это нечто вроде фосфоресценции мозга». Не трудно догадаться, какую оценку по словесности получил будущий нобелевский лауреат!

* * *

После окончания гимназии Пауль Эрлих поступил в Страсбургский университет, где углубленно изучал медицину, биологию, физику и химию, а затем продолжил образование в университетах Фрейбурга и Бреслау и, наконец, в 1878 г. в Лейпциге сдал государственный экзамен и получил диплом врача. В студенческие годы Пауль продолжил опыты по применению красящих веществ, преимущественно анилинового ряда. Практические занятия по анатомии, когда студентам полагалось вскрывать трупы и зубрить тысячи латинских терминов, он проводил по-своему — готовил микропрепараты трупных тканей и экспериментировал с их окраской. Ему удалось усовершенствовать ряд существующих методик окрашивания биологических препаратов и разработать несколько собственных. В ходе исследований Эрлих впервые описал разные формы лейкоцитов крови, а также тучные клетки.

Получив диплом, молодой врач поступил ассистентом в известную берлинскую клинику Шарите и занялся микробиологией, вполне успешно пытаясь применить для бактерий методы окраски препаратов животных тканей. Эрлих восхищался работами своего соотечественника Роберта Коха (1843–1910). Он присутствовал на том самом заседании берлинского физиологического общества 24 марта 1882 г., на котором Кох сообщил об открытии бактерии — возбудителя туберкулеза. «Это было самое захватывающее переживание в моей научной жизни»,  — говорил Эрлих много лет спустя. Он приступил к исследованию палочки Коха и вскоре разработал способ окрашивания бацилл. Будучи безрассудным в своем научном энтузиазме, ученый очень скоро заразился туберкулезом и вынужден был спешно уехать в Египет.

Жаркий и сухой африканский климат помог остановить развитие болезни, и менее чем через два года Эрлих вернулся в Германию, организовал небольшую частную лабораторию и продолжил эксперименты с красителями. Теперь в центре его внимания оказались процессы дыхания в тканях человека и животных. К тому времени уже было известно, что жизнь клетки представляет собой постоянное чередование поглощения и отдачи кислорода, окисления и восстановления. Эрлих задался целью изучить, как протекают эти реакции в различных органах и как они зависят от интенсивности происходящих в этих органах процессов. Используя красители с различными окислительно-восстановительными свойствами, он обнаружил множество интересных фактов, которые суммировал в своей докторской диссертации «Потребность организма в кислороде» (1885). Одноименная книга стала классическим трудом в области изучения окислительно-восстановительных процессов в живых организмах.

В 1890 г. Эрлих получил приглашение от Института инфекционных болезней в Берлине возглавить лабораторию по изучению туберкулина. Приглашение исходило от директора института  — самого Роберта Коха. Усилиями трех талантливых ученых — Коха, Эрлиха и Эмиля Беринга (1854–1917), в 1901 г. удостоенного Нобелевской премии по физиологии и медицине за открытие защитных свойств сывороток, — под Берлином был открыт Институт серологии и серотерапии. Здесь Эрлих использовал свои знания в области химии для стандартизации токсинов, антитоксинов и сывороток. Разработанная им система международных единиц активности сывороток получила широкое распространение и остается общепринятой до сегодняшнего дня. В Институте серологии были созданы первые в мире противодифтерийная сыворотка, столбнячный антитоксин, а также другие диагностические и лечебные препараты, спасшие сотни тысяч человеческих жизней. В 1899 г. при поддержке министерства здравоохранения, спонсоров и городских властей Франкфурта-на-Майне Паулю Эрлиху удалось организовать и возглавить Институт экспериментальной терапии, ныне носящий его имя.

* * *

90-е годы XIX в. ознаменовались первыми серьезными исследованиями в области иммунологии. Известно, что человек, перенесший инфекционную болезнь, не заболевает ею вторично или переносит ее в легкой форме. Эрлих подошел к разгадке необъяснимого феномена по-новому. Опираясь на результаты собственных экспериментов, новейшие исследования по физиологии и фармакологии, работы Луи Пастера (1822–1895) и Роберта Коха, Эрлих разработал «теорию боковых цепей», в то время ставшую ключом для понимания механизмов взаимодействия различных биологически активных веществ с организмом.

Ученые всегда утверждали, что между клеткой и такими веществами, как краски, яды и ферменты, существует специфическая притягивающая сила. Только определенные клетки поддаются окраске определенным красителем или воспринимают определенный яд. По мнению Эрлиха, такая избирательная «восприимчивость» обусловлена тем, что клетки обладают особой «боковой цепью» — частью, группой атомов, рецептором, с которым соединяется группа атомов чужеродного вещества. Если группы атомов боковой цепи и, например, какого-либо токсина подходят друг к другу, как ключ к замку, то происходит «отравление» клетки. Если взаимодействия нет, то нет и реакции организма на чужеродное вещество. Наличие или отсутствие подходящей «боковой цепи» на поверхности клеток того или иного животного объясняло чувствительность или устойчивость организма к тому или иному микробу, токсину и т.д. Формула «Сorpora non agunt nisi fixata» («Вещества не действуют, не будучи связанными») была не нова, однако Эрлих увидел в ней универсальное правило, исходный принцип для исследований в области иммунологии и химиотерапии.

Развивая свою теорию, ученый пришел к мысли, что «боковые цепи» (рецепторы) служат не только и не столько для взаимодействия с теми или иными ядовитыми веществами, сколько для поддержания нормальных обменных процессов в тканях, например, для питания клеток. Это означало, по мнению Эрлиха, что, если часть рецепторов заблокирована той или иной дозой яда, то для компенсации их функции в избыточном количестве образуются и циркулируют в крови новые точно такие же рецепторы. (Механизмы синтеза антител в ответ на взаимодействие антигенов с лимфоцитами были описаны во второй половине ХХ  в.) Они бездействуют, пока в организм вновь не попадет яд, вызвавший в свое время их усиленный синтез, и тогда «рецепторы» быстро связывают и обезвреживают его. Согласно предложенной Эрлихом теории иммунитета, соотношение ядовитых молекул и соответствующих им циркулирующих «рецепторов» определяет различные реакции организма на введение ядов  — от полного их обезвреживания до отравления со смертельным исходом. Лишь немногие ученые согласились с теорией полностью, тем не менее она оказала большое влияние на развитие науки. Эрлих представил взаимодействие между клетками, антителами и антигенами как обычные химические реакции, чем стимулировал многочисленные исследования в области иммунологии.

* * *

Пауль Эрлих, как и многие ученые того времени, полагал, что лучшим средством борьбы с инфекционными заболеваниями является лечение специфическими сыворотками, но при этом подчеркивал, что далеко не ко всем возбудителям опасных болезней человека можно получить эффективную сыворотку. Значит, на помощь нужно призвать химиопрепараты. Во второй половине XIX  в. благодаря бурному развитию органической химии появились синтетические соединения, в том числе эффективные лекарства, такие как ацетилсалициловая кислота, пара-ацетаминофенетол (фенацетин) и др. Принципы их воздействия на организм были неясны, и открытие их терапевтических свойств происходило более или менее случайно. Эрлих первым занялся целенаправленным поиском лекарственных веществ против конкретной болезни. Он предположил, что можно найти молекулу, которая бы воздействовала на заданный биологический объект, например, убивала патогенных микробов или раковые клетки, но не влияла на организм человека. Такие, тогда гипотетические, молекулы он назвал «волшебными пулями».

К практическому созданию «пули» Эрлих приступил в 1901 г., после того как узнал об исследованиях Альфонса Лаверана (1845–1922), французского врача, описавшего возбудителя малярии и изучавшего заболевания, вызываемые другими простейшими организмами — трипаносомами. По утверждению Лаверана, трипаносомы убивали мышей в ста случаях из ста. Для исследований Эрлиха такая надежность подходила как нельзя лучше. Кроме того, паразит был крупного размера и отлично размножался в мышах. Итак, поиски начались! Тысячи зараженных мышей, сотни препаратов-кандидатов! Эксперименты требовали скрупулезности и терпения, и Эрлих пригласил в помощники толкового и потрясающе аккуратного японца, известного микробиолога Киёси Шига (1871–1951). Однако усилия ученых, казалось, тратятся впустую: ни один препарат не спас ни единой мышиной жизни!

Эрлих был в сильном волнении, но в отчаяние не впадал. Однажды он прочитал в научном журнале о новом патентованном средстве под названием «атоксил» («не ядовитый»). Атоксил представлял собой натриевую соль 4-аминофенилмышьяковой кислоты и предлагался в качестве препарата для лечения сонной болезни, вызываемой одним из видов трипаносом. Атоксил был эффективен, но при этом высокотоксичен для человека: убивая возбудителя, препарат в 82% случаев вызывал слепоту! Эрлих решил химически модифицировать молекулу этого антипротозойного препарата таким образом, чтобы она перестала быть опасной для человека. Он и его сотрудники наугад искали пути повышения активности и уменьшения токсичности. На поиски ушел не один год. Наконец в 1910 г., химический образец под номером 606 продемонстрировал нужные свойства! Вскоре оказалось, что это соединение — 3,3’-диамино-4,4’-диоксиарсенобензол — убивает не только трипаносом, но и бледную спирохету — возбудителя сифилиса. Впоследствии препарат 606 получил название «сальварсан» (от лат. «спасение» и «мышьяк»). Это была революция в фармакологии! Впервые было создано лекарство с заданной фармакологической активностью и удовлетворительной безопасностью.

Дальнейшие исследования показали, что сальварсан не идеален, были даже зафиксированы летальные исходы вследствие приема препарата. Эрлих, мучимый виной, приступил к совершенствованию своего творения, и вскоре появился более безопасный препарат неосальварсан, быстро получивший широкое распространение.

В будущем такого каторжного труда, когда на один успех приходится тысяча разочарований, не избежит почти никто из создателей синтетических лекарств.

Кровопролитная война в Европе и страсти вокруг сальварсана не прошли бесследно для здоровья ученого. 20 августа 1915 г. Пауль Эрлих умер от инсульта.

Само собою разумеется, что тайна жизни, которую можно сравнить со сложным механическим устройством, этим еще не разрешена, но возможность вынуть из нее отдельные колесики и тщательно изучить их все же означает успех в сравнении со старым методом — разрушить все устройство и желать что-нибудь извлечь из кучи обломков.

Из Нобелевской лекции Пауля Эрлиха, 1908 г.

Татьяна Ткаченко

“Фармацевт Практик” #03′ 2010