Возраст и лекарства
В1982 г. в клиническую практику ввели очередной нестероидный противовоспалительный препарат ноксапрофен (беноксапрофен). Однако не прошло и двух лет, как в некоторых западных странах его изъяли из оборота в связи с многочисленными сообщениями о тяжелых поражениях печени, иногда со смертельным исходом, которые он вызывал у пациентов пожилого возраста. Более того, регламентирующие органы сочли необходимым привлекать к участию в клинических испытаниях новых лекарств не только молодых, но и пожилых добровольцев в возрасте от 61 до 74 лет
Неотвратимые изменения
С возрастом функции органов и систем нарушаются, снижается содержание альбумина в плазме крови, уменьшается удельная доля воды в организме, меняется соотношение мышечной и жировой массы. Это приводит к изменению фармакокинетики лекарственных средств. У тех, кому за 60, нередко даже терапевтические дозы препаратов вызывают токсические эффекты.
Яркий тому пример — противопаркинсонический препарат циклодол, который помимо сухости во рту, запора, тахикардии и головокружения может вызвать галлюцинации, острую задержку мочи, двигательные нарушения, локальные гиперкинезы мышц живота и диафрагмы, что чревато тяжелым расстройством дыхания. Объясняется это тем, что по мере старения организма замедляется моторика желудочно-кишечного тракта, а это приводит к увеличению всасываемости лекарств, тогда как циклодол, обладая выраженным м-холиноблокирующим эффектом, тоже замедляет моторику желудка и кишечника.
Во избежание осложнений лечение циклодолом рекомендуется начинать с минимальной дозы, постепенно повышая ее. То же можно сказать и о других м-холиноблокаторах — атропине, платифиллине, трициклических антидепрессантах и фенотиазиновых нейролептиках.
В отличие от м-холиноблокаторов побочные эффекты весьма «популярных» среди пожилых людей диуретиков, бета-блокаторов, некоторых ингибиторов АПФ, блокаторов кальциевых каналов связаны со стадией распределения.
Как известно, к 60 годам в организме увеличивается количество жировой ткани, снижается содержание альбуминов и воды, вследствие чего распределение едва ли не всех лекарств меняется. В частности, возрастная гипоальбуминемия влечет за собой увеличение свободных фракций препаратов в плазме крови, особенно легко связывающихся с белками блокаторов кальциевых каналов, некоторых ингибиторов АПФ, кумариновых антикоагулянтов и др. Их фармакологические эффекты усиливаются, а риск развития побочных реакций возрастает. Поэтому упомянутые выше лекарства следует назначать в минимальных дозах, постепенно повышая их до достижения терапевтического эффекта.
Частота побочных реакций, ассоциирующихся с приемом бета-блокаторов в терапевтических дозах, во многом определяется их липофильностью. Такие умеренно растворимые в жирах препараты, как соталол, атенолол, надолол, пиндолол, хуже проникают через гематоэнцефалический барьер и, соответственно, реже вызывают осложнения со стороны ЦНС (бессонница, кошмарные сновидения, быстрая утомляемость, депрессия и др. По этой причине их применяют в стандартных дозах, тогда как при назначении остальных бета-блокаторов целесообразно использовать описанную выше схему.
В равной степени это относится и к диуретикам, поскольку, вследствие уменьшения с возрастом количества воды в организме, даже незначительная передозировка мочегонных препаратов приводит к быстрому развитию тяжелых осложнений дегидратации — увеличению гематокрита, сгущению крови, ухудшению микроциркуляции, гипонатриемии, гипокалиемии и гипомагниемии, а также повышению содержания мочевой кислоты в крови и резкому снижению артериального давления.
Что же касается метаболизма лекарств, то после 60 лет он, как правило, замедляется.
Во-первых, с возрастом уменьшается масса печени. Во-вторых, вследствие снижения сердечного выброса уменьшается кровоток в печени, что, в свою очередь, приводит к повышению концентрации в крови некоторых препаратов и способствует развитию побочных реакций. К примеру, этим объясняется повышенный риск развития у пожилых людей побочных эффектов лидокаина – спутанности сознания, парестезии, угнетения дыхания, артериальной гипотензии. (После 25 лет сердечный выброс ежегодно снижается примерно на 1%, а ежегодное уменьшение печеночного кровотока варьирует от 0,7 до 1,5%.)
В-третьих, ухудшается состояние микросомальной системы печени и снижается активность ферментов семейства цитохромов Р450, что, отражается на препаратах, первичный метаболизм которых происходит в печени. Таких, к примеру, как антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин), некоторые НПВП (салицилаты), сердечные гликозиды (дигитоксин), бета-адреноблокаторы (пропранолол, метопролол), кумариновые антикоагулянты (аценокумарол), блокаторы медленных кальциевых каналов (амлодипин) и гормональные средства (эстрадиол, дексаметазон).
В-четвертых, снижается активность второй фазы печеночной биотрансформации препаратов — конъюгации. К примеру, токсичный метаболит парацетамола не инактивируется в полной мере за счет конъюгации с глутатионом, а накапливается в печени и воздействует на гепатоциты, вызывая их гибель.
Стоит отметить, что замедление метаболизма наблюдается не у всех, кому за 60. У некоторых даже в преклонном возрасте лекарства метаболизируются с той же скоростью, что и в молодости. Вывод напрашивается сам собой: пациентам в возрасте 60 лет и старше, дозы препаратов следует подбирать индивидуально.
Но вернемся к возрастным изменениям. По мере уменьшения массы почек и почечного кровотока, снижения канальцевой секреции, реабсорбции и клубочковой фильтрации (после 35 лет каждое десятилетие на 7%) замедляется элиминация сульфаниламидов, пероральных противодиабетических и гипотензивных средств (метилдопа, клонидин), НПВП, парацетамола, многих антиаритмических препаратов и антибиотиков (аминогликозидов, пенициллинов, тетрациклинов, цефалоспоринов).
Примечательно, что замедление экскреции антибиотиков является основной причиной увеличения их концентрации в крови, а следовательно и повышения риска развития побочных эффектов. Для того чтобы избежать нежелательных последствий, достаточно скорректировать дозы антибиотиков в зависимости от величины скорости клубочковой фильтрации у каждого конкретного больного.
У тех, кому за 60, меняется и фармакодинамика лекарств в связи с изменением количества содержащихся в тканях метаболитов, реакций ЦНС и внутренней среды организма, количества и чувствительности фармакорецепторов. Да и последствия изменения фармакодинаки отнюдь не одинаковы. Так, более низкая эффективность фармакологического действия адреномиметика сальбутамола, обусловлена уменьшением количества бета2-рецепторов и снижением их чувствительности к стимулирующим воздействиям. Более выраженный седативный эффект бензодиазепинов (хлордиазепоксид, диазепам, оксазепам и т.д.) связан с более высокой чувствительностью бензодиазепиновых рецепторов у людей пожилого возраста. Принято считать, что возрастные изменения процессов возбуждения и торможения в ЦНС являются причиной повышенной чувствительности к наркотическим и снотворным препаратам.
Чем обусловлена специфика действия верапамила на пациентов старше 60 лет, неясно, но в сравнении с молодыми у пожилых больных наблюдается менее выраженное действие препарата на атриовентрикулярную проводимость и более выраженное — на показатели гемодинамики. А вот повышение риска побочных эффектов гликозидотерапии объясняется двумя причинами. Во первых, увеличением чувствительности миокарда к действию препаратов из-за возрастных изменений электролитного состава кардиомиоцитов, кислотно-щелочного баланса и активности транспортных АТФаз, известных как специфические рецепторы гликозидов. И, во-вторых, повышением концентрации гликозидов в крови, связанным с возрастными нарушениями их фармакокинетики.
Интересно, что передозировка гликозидов в преклонном возрасте проявляется иначе, чем в молодости: главным образом, анорексией, дискомфортом в области желудка и кишечника, беспокойством, мышечной слабостью, утомляемостью, депрессией, кошмарными сновидениями, галюцинациями. Изредка — угрожающей жизни аритмией.
«Букет» болезней и полипрагмазия
Чем человек старше, тем больше у него болезней. Такое мнение не совсем верное.
Как правило, формирование «букета» заболеваний завершается к 60 годам и само по себе старение не приводит к увеличению количества недугов. Больше того, после 76 лет люди реже страдают хроническими заболеваниями.
Многолетние клинические наблюдения за одними и теми же больными свидетельствуют о том, что существует несколько путей развития множественной патологии.
Возникновение нескольких заболеваний может быть обусловлено одним и тем же патогенетическим механизмом. Яркий тому пример — заболевания, связанные с атеросклерозом сосудов: ишемическая болезнь сердца, дисциркуляторная атеросклеротическая энцефалопатия, атеросклероз сосудов нижних конечностей, артериальная гипертензия, абдоминальная ишемическая болезнь.
К множественной патологии может привести и причинно-следственная трансформация, суть которой заключается в следующем. Развившаяся болезнь вызывает функциональные, а затем и органические нарушения в системе органов, объединенных общими функциями.
По такому «сценарию», к примеру, у пожилых людей развиваются заболевания желудочно-кишечного тракта, количество которых, по некоторым данным, варьирует от 5 до 8. Характерно, что едва ли не у всех пациентов множественная гастроэнтерологическая патология развивается на фоне общесоматических болезней, чаще всего — ИБС, артериальной гипертензии и дисциркуляторной энцефалопатии. Причем и гастроэнтерологические, и общесоматические заболевания нередко формируются под влиянием одних и тех же факторов. Так, нарушение холестеринового обмена — общепризнанный фактор риска развития атеросклеротического поражения сосудов сердца и головного мозга — может спровоцировать развитие холестероза желчного пузыря, желчнокаменной болезни, жирового гепатоза.
Наконец, есть ятрогенный путь развития множественной патологии, ассоциирующийся с длительным применением лекарств. К примеру, продолжительная глюкокортикостероидная терапия чревата развитием таких заболеваний, как артериальная гипертензия, остеопопроз, язвенная болезнь желудка и стероидный диабет.
Знание возможных механизмов формирования «букета» заболеваний позволяет врачу избежать полипрагмазии, назначить несколько препаратов, предназначенных для одновременного лечения нескольких синхронно протекающих заболеваний или прибегнуть к многоцелевой монотерапии (использовать системные эффекты одного лекарства для одновременной коррекции нарушенных функций нескольких органов или систем). Но на практике такая возможность реализуется далеко не всегда: по некоторым данным, пожилые люди одновременно принимают 5–6 препаратов.
Ламара Львова, канд. биол. наук
