Занимательная фармакология: мед и лекарства
«Это «ж-ж-ж» — неспроста!… А зачем тебе жужжать, если ты не пчела? По-моему, так. А зачем на свете пчелы? Чтобы делать мед. А зачем на свете мед? Чтоб я его ел. По-моему, так!»
Винни-Пух
Известно, что сок грейпфрута влияет на фармакокинетику многих лекарственных средств. Эффект заключается в подавлении активности фермента CYP3A4, который участвует в метаболизме более 60% применяемых лекарств. Ингибирование этой изоформы фермента Р-450 повышает концентрацию и активность метаболизируемых им препаратов в плазме крови и замедляет их выведение. Напротив, индукторы изоформ цитохрома P-450 снижают активность ЛС. Были установлены интересные факты о влиянии меда на изоферменты цитохрома Р-450 у здоровых пациентов и животных. Вы любите мед? Тогда узнайте больше о роли этого популярного продукта в эффективности фармакотерапии.
«Р» и другие буквы алфавита
Ферменты семейства цитохрома Р450 осуществляют окислительную биотрансформацию лекарственных препаратов и ряда других веществ, в том числе эндогенного происхождения, и таким образом выполняют дезинтоксикационную функцию. Например, цитохромы Р-450 участвуют не только в метаболизме лекарств, но и в превращении гемоглобина в билирубин, синтезе стероидов и пр. Все изоформы цитохрома Р-450 объединены в семейства CYP1, CYP2, CYP3. Внутри семейств выделены подсемейства A, B, C, D, E. В пределах подсемейств изоформы обозначены порядковым номером. Например, CYP3A4 — наименование четвертого по порядку цитохрома подсемейства «А», семейства «3».
Всего существует около 250 различных видов цитохрома Р-450, из них примерно 50 — в организме человека и только шесть из них (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) имеют отношение к метаболизму лекарств. CYP3A4 является одним из самых важных для фармации цитохромов. Хотя его активность различна, он не подвержен генетическому полиморфизму. Расположение CYP3А4 на апикальных мембранах энтероцитов тонкой кишки и гепатоцитах облегчает метаболизм лекарств, предшествующий попаданию вещества в системный кровоток, что известно, как «эффект первого прохождения».
Влияние меда на изоферменты CYP450
В ходе одного исследования изучали активность ферментов CYP2D6, CYP2C19 и CYP3A4 у 12 здоровых пациентов после приема меда в течение 7 дней. Во время испытаний на CYP2D6 пациентам вводили декстрометорфан, на CYP2C19 — прогуанил, а в качестве маркера активности фермента CYP3A4 рассматривали экскрецию эндогенного 6-бетагидроксикортизола. Декстрометорфан и прогуанил не претерпели никаких изменений. Это позволяет предположить, что прием меда не оказывал никакого влияния на активность CYP2D6 или CYP2C19. Тем не менее, поскольку экскреция эндогенного 6-бетагидроксикортизола незначительно возросла, это позволяет предположить увеличение активности CYP3A4. Однако не было установлено, какие именно вещества, входящие в состав меда, приводят к увеличению активности CYP3A4.
Повышенная активность CYP3A4 была отмечена у 11 из 12 пациентов. Эти результаты позволяют говорить о том, что у большинства людей может наблюдаться выраженный рост активности CYP3A4 при употреблении меда. Разумеется, мед не является стандартизованным веществом, и вполне возможно, что разные его «сорта» могут оказывать различное влияние на метаболизм ЛС.
Мед и субстраты CYP3A4
Субстратами CYP3A4 называют вещества, которые метаболизируются с его участием (см. табл.). Так как вышеописанное исследование маркера CYP3A4 отражает увеличение активности CYP3A4, можно ожидать, что регулярное употребление меда способно снижать эффективность препаратов, метаболизируемых ферментом CYP3A4, по крайней мере, у некоторых пациентов. Например, в ходе исследований на животных выявили снижение концентрации субстратов CYP3A4 в плазме при введении дилтиазема при многократном употреблении меда. Тем не менее, до получения новых сведений целесообразно считать, что регулярное употребление этого продукта может приводить к снижению терапевтического эффекта лекарственных средств, метаболизируемых ферментом CYP3A. В некоторых случаях это позволяет уменьшить токсичность ЛС и ускорить их выведение, а иногда может нежелательным образом снижать активность препарата.
Индуктор+индуктор?
А что если мед будет употребляться на фоне приема препаратов-индукторов CYP3A4? Может ли индукция CYP3A4 вследствие приема меда накладываться на индукцию под воздействием, например, индуктора CYP3A4 — карбамазепина?
На основе приведенных выше сведений о повышенной активности CYP3A4 можно ожидать снижения концентрации в плазме и усиления выделения таких метаболизируемых ферментом CYP3A4 препаратов, как карбамазепин. Причем сам по себе препарат является мощным индуктором CYP3A4. Тем не менее, с течением времени он способен стимулировать свой собственный метаболизм, и мед должен усиливать этот эффект. В ходе одного исследования у 10 здоровых пациентов не было установлено влияния приема однократной дозы меда (30 мл) на фармакокинетику карбамазепина.
Действительно, не следует ожидать индукции фермента после однократного приема продукта. Однако, по результатам исследования на кроликах, все же был обнаружен повышенный клиренс карбамазепина через 7 дней после начала ежедневного приема меда. Такая же закономерность установлена и относительно антиконвульсанта фенитоина.
Резюме
Следовательно, наблюдения, собранные в ходе исследований влияния меда на активность CYP450, позволяют говорить о том, что этот продукт может повышать активность CYP3A4 и тем самым ускорять метаболизм и выделение многих ЛС, не влияя на активность CYP2D6 или CYP2C19. Очевидно, что для увеличения активности CYP3A4 требуется регулярный прием меда в течение нескольких дней или более длительного срока, и маловероятно, что принимая его от случая к случаю, можно оказывать существенное влияние на концентрацию препаратов в плазме крови.
Руслан Редькин, канд. фарм. наук
