Знакомьтесь: васкулярная медицина

Новая нозологическая форма

В середине прошлого века австралийский патолог, лауреат Нобелевской премии Г. Флори занялся изучением физиологии эндотелия. С помощью электронной микроскопии он установил, каким образом макро-молекулы диффундируют сквозь стенки артерий и вен различных органов, а также впервые описал структуру эндо-телия и межклеточные соединения, участвующие в транспортных процессах, выяснил его роль в патогенезе атеросклеротических изменений сосудов.

Эти исследования послужили большим подспорьем в возникновении совре-менных представ-лений об эндо-телии — ткани, ответственной за сопряжение множества процессов в системе крово-обращения, а также привели к пониманию молекулярных причин патогенеза многих сосудистых заболеваний и патологических состояний: атеросклероза, артериальной гипертензии, сердечной и почечной недостаточности, отеков. Нарушение функции эндотелия отмечают при артериальной гипер-тензии, сахарном диабете, сердечной недостаточности и других сердечно-сосудистых заболеваниях.

Особенности эндотелиального дерева

Эндотелий, по классическому определению гистологов, — однослойный пласт специализированных клеток, выстилающих изнутри сосуды. Для человека среднего веса эта ткань имеет общую площадь в сотни квадратных метров и массу около 1,8 кг, состоит из триллиона клеток со сложнейшей «биохимической кухней», включающей сис-темы синтеза белков и низкомолекулярных веществ, рецепторы, ионные каналы.

Эндотелий — это не просто барьер или фильтр, а активный эндокринный орган, самый крупный, диффузно рассеянный во всех тканях. Он синтезирует субстанции, важные для контроля свертывания крови, регуляции артериального давления, фильтрационной функции почек, сократительной активности сердца. Эндотелий контролирует диффузию воды, ионов и продуктов метаболизма, реагирует на механическое воздействие текущей жидкости, кровяное давление и ответное напряжение, создаваемое мышечным слоем сосуда

Эндотелиальное дерево очень неодно-родно по своей архитектуре. Его гетеро-генность, соответствующая гетерогенности сосудистого ложа, зависит от размера, структуры, биохимической организации и функции данного органа. Эндотелий коронарных сосудов, легочный, церебральный и прочие хотя и схожи анатомически, но существенно отличаются генной и био-химической специфичностью, типами рецеп-торов, набором белков-предшественников, ферментов, трансмиттеров. Соответственно, патологические явления также избирательно развиваются в популяциях эндотелиальных и сосудистых клеток: они обладают разной степенью чувствительности к атеросклерозу, ишемическим нарушениям, развитию отека и пр. Эти особенности весьма существенны при формировании эндотелиальных дисфункций и других патологий.

Говоря о «биохимической кухне» эндо-телия, можно перечислить не менее двух десятков (известных только на сегодняшний день) биологически активных веществ, синтезируемых и высвобождающихся в со-ответствии с функциональными потреб-ностями. Функции эндотелия складываются как баланс регуляторных субстанций, определяющих целостную работу системы крово-обращения. Среди них — факторы, контролирующие сокращение и расслабление мышц сосудис-той стенки, участвующие в сверты-вании и фибринолизе, контролирующие рост клеток, регулирующие воспаление.

Такая простая молекула

Оксид азота (NO) — самая простая среди физиологически значимых молекул хими-ческая структура, выполняющая роль конечной «инстанции» в ряду многих функций эндотелиальных клеток. Оксид азота присутствует во всех эндотелиальных клетках, независимо от размера и функции сосудов. В покое эндотелий постоянно секретирует определенные количества оксида азота, поддерживая тонус артериальных сосудов. Многие химические факторы, синтези-руемые в эндотелии или циркулирующие с кровью, реализуют свое действие через NO.

Синтез NO усиливается при динамическом напряжении сдвига мышечных элементов сосуда, сниженном содержании кислорода в ткани, в ответ на выброс в кровь ацетилхолина, гистамина, норадреналина, брадикинина, АТФ и пр. Образующиеся в эндотелии вещества находятся в функциональном равновесии с NO как часть системы обратной связи, поддерживающей статус сосудов в норме.

Оксид азота как эндотелиальный фактор расслабления был открыт в 1980 г. Р. Фарчготтом и И. Завадски. При изучении релаксирующего эффекта ацетилхолина на артериальных гладких мышцах выявлялась некая эндотелиальная субстанция. Вещество синтезировалось из L-аргинина под действием фермента синтазы оксида азота. Различают три ее изоформы, две из которых обнаружены в нервной ткани и эндотелии, а третья — во многих клетках иного типа (например, в почечных канальцах).

Новый эндотелиальный пептид

В 1988 г. японский исследователь М. Янагасава с коллегами опубликовали в жур-нале Nature статью о новом эндо-телиальном пептиде, активно сокра-щающем сосудистые клетки. Это открытие сразу стало предметом интенсивного изучения. Новый пептид, названный эндотелином, ныне один из самых популярных в списке биоактивных регуляторов. Такой большой интерес вызван тем, что, во-первых, эндотелин — вещество с наиболее мощной сосудосуживающей актив-ностью (изменения артериального давления вызываются дозами в одну мил-лионную часть миллиграмма!), а во-вторых, он обра-зуется в самом крупном эндо-кринном органе — эндотелии.

Эндотелин — крупная полипептидная молекула, содержащая 21 аминокислотный остаток и представляющая собой бициклическую структуру, связанную сульфгидрильными мостиками. Синтез эндотелина стимулируют тромбин, адреналин, ангиотензин, интерлейкин, клеточные ростовые факторы и пр.

Огромный интерес к исследованию эндотелина вызван еще и тем, что он рассматривается как маркер и «предсказатель» многих сосудистых патологий. Этот пептид оказывается причастным к ишемической болезни сердца, острому инфаркту миокарда, нарушениям ритма сердца, атеросклеротическим повреждениям сосудов и многим другим заболеваниям.

Проблема эндотелиальных дисфункций

Функции эндотелия складываются как баланс противоположно действующих начал: усиление-ослабление сосудистого тонуса, агрегация-дезагрегация клеток крови, увеличение-уменьшение числа сосудистых клеток. В каждом случае результат определяется алгебраической суммой концентраций синтезируемых веществ, между которыми существуют строгая зависимость и равновесие. В сосуде с «нормальным» эндо-телием баланс всегда сдвинут в сто-рону поддержания вазодилатации — готовности противостоять усилению тонуса.

Патологии, связанные с дисфунк-цией эндотелия, являются продолжением его «добро-детелей». Велик и разнообразен список заболеваний, имеющих эндотелий-зависимое происхождение, в значительной мере совпадающий с негативными эф-фектами пептида эндотелина. Исходный и разви-вающийся «механизм» этих болезней связан с наруше-нием дисбаланса эндотелиальных суб-станций — нерегламентируемым усилением роли одних и ослаблением «оппозиционной» ра-боты других. Здесь определяется важный и совершенно новый подход: понимание болезни как развивающегося дисбаланса химических регуляторов, то есть нарушения системы противостояния.

Современная терапевтическая стра-тегия в отношении эндотелиальной патологии направлена на удержание или восстановление равновесия описанных выше факторов. В целом речь идет об ограничении действия одних эндотелиальных факторов, компен-сации дефицита других и восстановлении их функционального баланса. На-пример, нитратсодержащие препараты компенсируют дефицит эндогенного NO; анта-гонисты Ca2+ «сдержи-вают» активность ангиотензина II и эндо-телина в гладких мышцах сосудов, облегчая вазодилататорный эффект NO; ингибиторы ангиотензинпревраща-ющего фермента, помимо снижения синтеза ангиотен-зина II, препятствуют разрушению кининов; недавно появившиеся ингибиторы эндотелинпревращающего фермента и антагонисты рецепторов эндо-телина-1 тормозят активность пептида.

Однако базовое лечение эндотелиальных дисфункций пока отсут-ствует. Появилось новое стратегическое по-нятие — васку-лярная медицина. Ее основой служат базовые знания об эндотелии, могучем эндокринном органе, и процессах, проистекающих в его клетках, которые становятся теперь все более понятными, но до сих пор не перестают удивлять своей сложностью.

В решении затронутых проблем васкулярной меди-цины принимают активное участие и украинские ученые, среди которых следует отметить, прежде всего, дважды лауреатов Государственной премии Украины академика А.А. Мойбенко и профессора А.И. Соловьева, чьи исследования в этой области известны не только в нашей стране, но и за рубежом.

Подготовил Руслан Примак