КИСЛОРОД – РАЗРУШИТЕЛЬ
Появление в атмосфере Земли кислорода было обусловлено жизнедеятельностью древних одноклеточных организмов, способных к фотосинтезу – сине- зеленым водорослям. Кислород был просто побочным продуктом их жизнедеятельности. Накопление отходов фотосинтеза в атмосфере во многом определило пути дальнейшей биологической эволюции на Земле: кислород стал играть ключевую роль в обеспечении энергией, а значит и в существовании большинства живых организмов. Однако, как это ни парадоксально, являясь основой жизни клетки, он в то же время может стать беспощадным разрушителем и даже причиной ее гибели
Кислородная «зависимость»
Все проявления жизни – рост, движение, самовоспроизведение и даже раздражительность, требуют затрат энергии. Пополнение запаса энергии осуществляется в ходе клеточного дыхания – сложного многоступенчатого процесса, в который вовлечено множество ферментных систем. Между тем, его можно представить, как ряд последовательных реакций окисления- восстановления, при которых электроны отсоединяются от молекулы какого- либо питательного вещества и переносятся сначала на первичный акцептор, затем на вторичный и далее – до конечного. При этом энергия потока электронов накапливается в макроэргических химических связях (главным образом, фосфатных связях универсального источника энергии – АТФ). Для большинства организмов конечным акцептором электронов служит кислород, который, реагируя с электронами и ионами водорода, образует молекулу воды. Без кислорода обходятся лишь анаэробы, покрывающие свои энергетические потребности за счет брожения. К анаэробам относятся многие бактерии, ресничные инфузории, некоторые черви и несколько видов моллюсков. Эти организмы в качестве конечного акцептора электронов используют этиловый или бутиловый спирт, глицерин и др.
Преимущество кислородного, то есть аэробного, типа энергетического обмена над анаэробным очевидно: количество энергии, выделяющееся при окислении питательного вещества кислородом, в несколько раз выше, чем при его окислении, например, пировиноградной кислотой (как происходит при таком распространенном типе брожения как гликолиз). Таким образом, благодаря высокой окислительной способности кислорода, аэробы эффективнее используют потребляемые питательные вещества, чем анаэробы. Вместе с тем, аэробные организмы могут существовать лишь в среде, содержащей свободный молекулярный кислород. В противном случае они погибают.
Свободные радикалы на тропе войны
Высокая окислительная способность кислорода, обеспечивающая эффективное пополнение запасов энергии аэробными организмами, имеет и оборотную сторону. Реакционная способность кислорода очень высока, поэтому в клетке он часто не ограничивается выполнением лишь своих прямых «обязанностей» – участием в клеточном дыхании, но также может «несанкционированно» окислять различные вещества живой клетки (процесс аутоокисления). Подобные реакции, протекающие самопроизвольно и без действия ферментов, обычно начинаются с образования активных форм кислорода – свободных радикалов, т.е. частиц с неспаренным электроном.
Основным таким свободным радикалом является супероксид-радикал. Он образуется в клетке достаточно медленно и сам по себе не опасен. Однако беда состоит в том, что супероксид-радикал легко превращается в перекись водорода, которая, в свою очередь, восстанавливаясь, дает гидроксил-радикал. Реакционная способность последнего очень высока, поэтому гидроксил-радикал может окислить с высокой скоростью практически любое вещество клетки, включая белки, ДНК, липиды клеточных мембран. Свободнорадикальное, или перекисное окисление развивается как цепной лавинообразный процесс, вовлекающий все новые молекулы субстрата. Последствия этого процесса могут быть весьма тяжелыми, а подчас необратимыми. Действуя на SH-группы, гистидиновые и другие аминокислотные остатки белков, он вызывает денатурацию и инактивацию ферментов. В нуклеиновых кислотах гидроксил- радикал разрушает углеводные мостики между нуклеотидами и, таким образом, разрывает цепи ДНК и РНК, в результате чего происходят мутации, ведущие к злокачественному перерождению или гибели клеток.
Отдельное внимание заслуживают реакции цепного окисления липидов клеточных мембран. Мембраны не только окружают протоплазму живой клетки, обеспечивая обмен веществ с окружающей средой, но также, формируя эндоплазматическую сеть, ядро, митохондрии, выполняют множество функций внутри клетки. Поэтому, вполне естественно, что нарушение структуры и функций мембран может привести к изменению жизнедеятельности клетки в целом и даже к ее гибели.
Свободные радикалы – разрушители мембран
Инициирование цепной реакции перекисного окисления липидов начинается с того, что в толщу липидного слоя мембраны внедряется свободный радикал, чаще всего радикал гидроксила, и вступает в химическое взаимодействие с полиненасыщенными жирными кислотами. В результате реакции образуются липидные радикалы, которые, в свою очередь, взаимодействуют с растворенным в среде молекулярным кислородом с образованием нового свободного радикала – радикала липоперекиси. Этот радикал атакует одну из соседних молекул фосфолипида с образованием гидроперекиси липида и нового липидного радикала. Чередование двух последних реакций как раз и представляет собой цепную реакцию перекисного окисления липидов. Существенное ускорение пероксидации липидов (разветвление цепи окисления) наблюдается в присутствии небольших количеств ионов двухвалентного железа. В биологических мембранах цепи могут состоять из десятка и более звеньев. Но, в конце концов, цепная реакция обрывается в результате взаимодействия свободных радикалов с антиоксидантами, ионами металлов переменной валентности или друг с другом.
Перекисное окисление липидов (его иногда называют оксидативным стрессом) сопровождается рядом нарушений в свойствах биологических мембран и функционировании клеток. В последнее время ученые уделяют все большее внимание взаимодействию мембран с нуклеиновыми кислотами в ядре и митохондриях. По-видимому, одним из результатов пероксидации липидов может стать повреждение этих макромолекул со всеми вытекающими последствиями.
Наиболее изучены три прямых следствия перекисного окисления липидов. Во-первых, оно сопровождается окислением сульфгидрильных групп мембранных белков. Например, этот процесс, ведущий к образованию белковых агрегатов в хрусталике глаза, заканчивается его помутнением. Сульфгидрильные группы входят в активные центры целого ряда ферментов, и их окисление ведет к инактивации таковых. Во-вторых, продукты пероксидации обладают способностью непосредственно увеличивать ионную проницаемость липидного бислоя. В мембранах митохондрий этот процесс приводит к нарушению клеточного дыхания и развитию энергетического голодания. Третий результат пероксидации – это уменьшение стабильности липидного слоя и потеря мембраной ее барьерных функций. Кроме того, свободнорадикальное окисление липидов может приводить к разрушению мембран лизосом с последующим выходом из них гидролитических ферментов, способных вызвать аутолиз клетки.
Читайте також: Как нам жить без антиоксидантов?
Защита внутренняя…
Плохо бы пришлось живым клеткам, если бы они не имели в своем арсенале достойных средств защиты от агрессивных свободных радикалов. В нормальных условиях процесс свободнорадикального окисления находится под строгим контролем ферментативных и неферментативных систем клетки. В связи с этим его скорость невелика (тотальное подавление образования свободных радикалов не оправдано, так как многие из них выполняют важные физиологические функции, например, участвуют в борьбе с чужеродными микроорганизмами). Вещества, тормозящие реакции с участием свободных радикалов, называются антиоксидантами. К ним можно отнести следующие клеточные ферменты: супероксиддисмутазу, снижающую концентрацию супероксидных радикалов; каталазу и глутатион- пероксидазу, которые удаляют перекись водорода; фосфолипазу и глутатионпероксидазу, разрушающие гидроперекиси липидов и предотвращающие, таким образом, разветвление цепей окисления липидов в мембранах. Кроме того, к веществам с антиоксидантным действием относятся «ловушки радикалов» – -токоферол (витамин Е), убихинон, тироксин и др.
Однако, при патологических состояниях (стрессах, хронических заболеваниях, воспалительных процессах и др.) процесс образования активных форм кислорода и других свободных радикалов в клетке может выходить из-под контроля указанных систем. В том числе, это происходит под воздействием ультрафиолетового излучения, ионизирующей радиации, в ходе метаболизма некоторых ксенобиотиков. Более того, есть свидетельства того, что свободнорадикальные механизмы участвуют в патогенезе атеросклероза и его тромбонекротических исходов (инфаркт, инсульт), сахарного диабета, хронических неспецифических заболеваний легких, заболеваний репродуктивной системы, лучевого поражения, гепатита, снижения клеточного и гуморального иммунитета и др. Ряд исследователей-геронтологов еще в середине минувшего века выдвинули теорию (не опровергнутую до настоящего времени) о том, что непрерывно накапливающиеся в клетках свободнорадикальные соединения напрямую ответственны за процессы старения организма.
…и лекарственная
В профилактике и лечении стрессов, атеросклероза, интоксикаций, ишемических и других заболеваний, так или иначе связанных с повышенной генерацией свободных радикалов, широко используют антиоксидантные препараты. Их действие неспецифично, т.е. проявляется при самых разных патологических процессах. Лекарственное влияние антиоксидантов реализуется либо непосредственным связыванием свободных радикалов (прямые антиоксиданты), либо через активацию антиоксидантной системы организма (непрямые антиоксиданты).
К числу наиболее известных прямых антиоксидантов относятся токоферолы и аскорбиновая кислота (витамин С). Их применяют для лечения заболеваний, в патогенезе которых установлено участие аутоокисления: воспаление, атеросклероз, сахарный диабет, бронхолегочная патология. За счет прямого антирадикального действия выраженные антиоксидантные свойства проявляют многие биофлавоноиды – рутин, кверцетин, флакумин, силимарин. Антиоксидантный эффект, наряду с адаптогенным и общим стимулирующим действием, оказывают препараты женьшеня и элеутерококка.
Среди синтетических прямых антиоксидантов можно выделить бутилгидрокситолуол, фенбутол и эмоксипин. Первые два препарата применяют в терапии атеросклероза и его тромбонекротических исходов, а также для лечения пародонтита. Эмоксипин назначают при острой лучевой болезни, а также при воздействии света высокой интенсивности.
К непрямым антиоксидантам относят витамины группы В, ионы железа, меди, селен, каротины и каротиноиды, а также липоевую кислоту. Эти вещества стимулируют белоксинтетические и энергетические процессы в организме. Их применяют с профилактической и лечебной целью в комплексной терапии коронарного атеросклероза и других заболеваний.
Несмотря на широкий ассортимент средств с антиоксидантной активностью на аптечных прилавках, врачи отмечают, что основой профилактики оксидативного стресса должны стать не медикаменты, а коррекция диеты. Показано, что рацион с преобладанием фруктов, овощей и злаков при сниженном потреблении оксидантов кулинарного происхождения, образующихся, например, при поджаривании мяса, способствует нормализации показателей липидного обмена и снижению риска развития заболеваний, связанных с повышенной генерацией свободных радикалов.
Татьяна Ткаченко, канд. биол. наук
“Фармацевт Практик” № 3, 2006
