Дивовижні властивості циклодекстринів
Серед величезної кількості допоміжних речовин, що застосовують у фармацевтичній промисловості, особливе місце належить циклодекстринам, адже, завдячуючи своїм незвичайним властивостям, вони здатні значною мірою впливати на ефективність та безпеку лікарських засобів. Дані ж новітніх експериментальних досліджень дозволяють зробити припущення, що ці сполучення, можливо, будуть використаними навіть як активні речовини у майбутніх препаратах для лікування атеросклерозу
Довгий шлях до визнання
Циклодекстрини (ЦД) — молекули природного походження — було відкрито 1891 р. французьким фармацевтом Антуаном Віллерсом, хоча таку назву вони одержали дещо пізніше. Вчений досліджував дію ферментів на різноманітні вуглеводи, зокрема на процес бродіння картопляного крохмалю в присутності бактерій Bacillus amylobacter, й встановив, що отримані ним білі кристали мали слабкий солодкуватий смак, а також високий ступінь оптичної активності, яка була набагато вищою за ту, що спостерігалася для більшості відомих на той час декстринів, сформованих під дією масляного бродіння. Розчинність у воді нових кристалів була низькою, але зростала з підвищенням температури. За різних умов експерименту було одержано два види кристалів — альфа-декстрин та бета-декстрин.
Однак найбільший внесок у дослідження циклодекстринів зробив австрійський хімік і бактеріолог Франц Шардингер у 1903–1911 рр. На його честь циклодекстрини тривалий час навіть носили назву «декстрини Шардингера».
Незважаючи на те що про циклодекстрини відомо понад 120 років, широко застосовувати їх у харчовій та фармацевтичній галузі почали лише у 80-х роках минулого століття, коли було налагоджено виробництво в промислових масштабах трьох незаміщених α-, β- і γ-циклодекстринів. Ці речовини «особливої чистоти» вдалося одержати у 1984 р., після чого прийшло визнання й зріс попит на них, що знайшло своє відображення у кількості патентів та даних наукової літератури з їхнього вивчення та використання. Найбільш відомим серед усіх циклодекстринів є β-циклодекстрин, дозволений FDA до використання у харчовій промисловості як добавка-емульгатор з маркуванням Е459.
Виробництво циклодекстринів — порівняно новий напрям біотехнології, який активно розвивається. Біохімічний синтез циклодекстринів здійснюють з крохмалю виключно з допомогою мікробного ферменту циклодекстринглюканотрансферази (ЦГТази).
Читайте також: Из истории антидотов: спасительный «долгожитель»
Унікальна структура циклодекстринів
Тепер ми знаємо, що існує три основних типи циклодекстринів, які різняться за кількістю залишків глюкози: α-циклодекстрин, β-циклодекстрин та γ-циклодекстрин, що містять відповідно 6, 7 та 8 глюкопіранозних ланок у молекулі.
В основі унікальної структури циклодекстринів лежить гідрофобна порожнина, що має постійні геометричні розміри й здатна інкапсулювати різноманітні молекули. У результаті входження молекули («гість») до порожнини макромолекули циклодекстрину («хазяїн») можуть утворюватися включення за типом «гість – хазяїн». Природа взаємодії циклодекстрину і «гостя» залишається до кінця не встановленою, але за найімовірніші вважають вандерваальсові та гідрофобні взаємодії, що дозволяє розглядати ці комплекси як об’єкти супрамолекулярної хімії. Хімічне перетворення таких комплексів призводить до утворення складних молекулярних конструкцій, таких як катенати, ротаксани, поліротаксани та трубки, котрі складно одержати в інший спосіб.
При використанні циклодекстринів у фармацевтичній галузі за «гостьові» молекули найчастіше слугують молекули важливих біологічно активних речовин, які потребують захисту від окиснення, гідролізу, ферментативної деструкції надмірної гігроскопічності тощо, тому циклодекстрини набули широкого застосування у фармації. Дуже важливими властивостями циклодекстринового «бублика», як жартівливо іноді називають цю структуру хіміки, є здатність підвищувати розчинність тих препаратів, що важко розчиняються у воді, а також посилювати проникнення ліків крізь біологічні мембрани [1]. Крім того, при комплексоутворенні відбуваються маскування неприємного запаху та смаку, зміна агрегатного стану, підвищення фармакологічної активності, збільшення тривалості терапевтичної дії, а також зменшення кількості небажаних побічних ефектів лікарських засобів. Не дивно, що такі комплекси мають неабиякі перспективи подальшого застосування у фармації [2].
Переваги бета-циклодекстрину
Нині синтезують велику кількість різноманітних модифікацій циклодекстринів, але беззаперечним лідером серед них за обсягом виробництва є бета-циклодекстрин (понад 10 тис. т на рік!). Пов’язано це з тим, що саме бета-форма має цілу низку переваг порівняно з іншими формами. По-перше, розміри порожнини у цій формі більшою мірою відповідають розмірам молекул тих речовин, що підлягають включенню до комплексу. По-друге, бета-форма має найвищу температуру розкладу, що є важливим для вивчення речовин, які мають бути включеними [3]. По-третє, у бета-декстрину розчинність є порівняно низькою, але саме ця обставина визначає стійкість включених сполучень до кисню повітря. Таким чином, бета-циклодекстринові комплекси мають найбільші терміни зберігання.
Модифіковані циклодекстрини використовують у фармацевтичній галузі: для збільшення розчинності лікарських засобів (інтраконазол, гідрокортизон тощо), підвищення їхньої стабільності (міконазол, гліборнурид тощо), для зменшення подразнень (піроксикам) тощо.
Також відомо про використання модифікованих циклодекстринів у композиції з поверхнево-активними речовинами з метою створення стійких пролонгованих лікарських форм для парентерального, ентерального та трансдермального застосування.
Читайте також: Борьба с интоксикацией: что могут комплексоны
Багато даних літератури присвячено вивченню солюбілізації лікарських речовин з комплексом β-циклодекстрину та його похідних. Наприклад, включення до комплексу β-циклодекстрину з індометацином підвищується розчинність останнього. У процесі комплексоутворення з β-циклодекстрином підвищується гідрофільність низки стероїдних сполук.
При вивченні властивостей комплексу β-циклодекстрину з лікарськими речовинами in vitro методом діалізу через напівпроникну мембрану встановлено факт підвищення їхньої розчинності, що сприяє збільшенню біодоступності препарату [2].
Протизапальна активність гідрокортизону ацетату в комплексі включення з β-циклодекстрином, як встановлено в дослідах in vivo, підвищується в 4 рази [4].
Не лише у фармацевтиці
Завдячуючи своїм незвичайним властивостям, циклодекстрини широко застосовують не лише у фармацевтиці, але й у харчовій промисловості, біотехнології, аналітичній хімії, косметиці, процесах очищення води і навіть у видобуванні нафти.
Так, зокрема, фруктові та овочеві соки обробляють циклодекстринами для того, аби позбутися сполучень, що створюють коричневий колір напою. Соки з винограду, персиків та селери після обробки похідним циклодекстринів, що не розчиняється у воді, тривалий час не темнішають при зберіганні. Циклодекстрини здатні стабілізувати різноманітні суміші й зменшувати небажані аромати. При виробництві шоколадних мас використання циклодекстринів знижує в’язкість продукту й сприяє заощадженню какао. З метою збільшення терміну зберігання харчову добавку Е459 використовують при виготовленні печива, бісквітів тощо.
Можливі перспективи застосування циклодекстринів
Цікаво зазначити, що циклодекстрини мають реальну перспективу стати вже не допоміжними, а повноцінними активними речовинами у лікарських засобах, призначених для боротьби з атеросклерозом. Свідченням цьому є результати наукових досліджень, проведених групою вчених з університету у Бонні (Німеччина) [5]. Вони припустили, що циклодекстрин може очистити кристали холестерину, депонованого у стінки артерій у пацієнтів з атеросклерозом. Дослідження було проведено на експериментальних тваринах (щурах), яких протягом 8 тиж годували їжею з високим вмістом холестерину. Регулярні підшкірні ін’єкції одного з циклодекстринів на 45% зменшували розмір існуючих атеросклеротичних бляшок й попереджали появу нових, незважаючи на те, що експериментальні тварини, по-перше, були генетично схильними до атеросклерозу, а, по-друге, продовжували перебувати на тій самій дієті.
Відомо, що атеросклероз розвивається за активної участі імунних клітин макрофагів: надлишок жиру відкладається у вигляді так званих холестеринових кристалів, що примушують макрофаги запускати запальну реакцію, через яку бляшки на стінках судин зростають ще сильніше. Так от, виявилося, що циклодекстрин розріджує холестеринові кристали, одночасно знижуючи рівень запалення й стимулюючи перехід холестерину з крові до печінки — під дією цього циклічного вуглеводу підвищується активність гена LXR, що допомагає утилізувати жири. Зрозуміло, що хоча циклодекстрини й дозволені до застосування у фармацевтиці та харчовій промисловості, перш ніж стати не допоміжними речовинами, а лікарськими засобами, вони мають пройти тривалі клінічні дослідження з метою визначення їхньої ефективності та виявлення можливих побічних ефектів. Отже, не виключено, що в недалекому майбутньому циклодекстрини самостійно або у комплексі з іншими антисклеротичними речовинами увійдуть до повсякденної медичної практики.
Підготував Руслан Примак, канд. хім. наук
Література
- Morrison P.W.J., Connon C.J., Khutoryanskiy V.V. Cyclodextrin-Mediated Enhancement of Riboflavin Solubility and Corneal Permeability // Molecular Pharmaceutics. – 2013. – Vol. 10, № 2. – P. 756-762.
- Szejtli J. Past, present, and future of cyclodextrin research // Pure Appl. Chem. – 2004. – V. 76. – Р.1825-1845.
- Kaneto Uekama. Design and Evaluation of Cyclodextrin-Based Drug Formulation // Chem. Pharm. Bull. – 2004. – Vol. 52. – P. 900-915.
- Варламов В.П. Ферментные системы и технологии получения циклодекстринов // В мире науки. – 2006. – № 11. – С. 80-82.
- Zimmer S., Grebe A., Bakke S.S. et al. Cyclodextrin promotes atherosclerosis regression via macrophage reprogramming // Science Translational Medicine. – 2016. – Vol. 8, Issue 333. – P. 333-350.
На фото під заголовком: модифікований циклодекстрин (“бублик”) і низькомолекулярний “гість” (джерело: Blouet E, “A New Multi-Compendia Modified Beta-Cyclodextrin, KLEPTOSE® HPB-LB Parenteral Grade”. ONdrugDelivery Magazine, Issue 97 (May 2019), pp 12-15.)
“Фармацевт Практик” #10′ 2019
