Что мы знаем о «суицидных ингибиторах»?
«Суицидные ингибиторы» — это еще одно, хотя и не так часто применяемое, название необратимых ковалентных ингибиторов, на основе которых созданы многие достаточно эффективные лекарственные средства. Откуда же появилось такое странное название этих соединений и каковы особенности их действия?
Ценой собственной жизни
В медицине широко используют соединения, способные изменять активность ферментов, с целью регуляции скорости метаболических реакций и уменьшения синтеза определенных веществ в организме.
Подавление активности ферментов обычно называют ингибированием, однако этот термин не всегда корректен. Ингибитором следует считать вещество, вызывающее специфичное снижение активности фермента. А вот, например, неорганические кислоты и тяжелые металлы ингибиторами не являются, их следует рассматривать как инактиваторы, поскольку они снижают активность любых ферментов, то есть действуют неспецифично.
Многие из широко применяемых ныне эффективных препаратов являются необратимыми ковалентными ингибиторами
Можно выделить два основных направления ингибирования: по прочности связывания фермента с ингибитором (обратимое и необратимое) и по отношению ингибитора к активному центру фермента (конкурентное и неконкурентное).
При необратимом ингибировании происходит связывание или разрушение функциональных групп фермента, необходимых для проявления его активности.
Существует несколько типов связи лекарств с их молекулярными мишенями. По величине энергии взаимодействия между ингибитором и рецептором они располагаются следующим образом (в порядке убывания): ковалентная, электростатическая, водородная и гидрофобная. Ковалентная связь по этому показателю может превосходить другие в десятки, а то и сотни раз.
Многие из широко применяемых ныне эффективных препаратов являются необратимыми ковалентными ингибиторами. Прежде всего это противоинфекционные ЛС, хотя довольно часто их используют и при лечении болезней пищеварительного тракта, нарушений ЦНС и других заболеваний [1]. Механизм их действия заключается в том, что они блокируют функцию того или иного белка (чаще фермента, но иногда и рецептора) в нашем или чужеродном организме. Большинство таких ингибиторов связывается с белками за счет слабых взаимодействий, но некоторые способны образовывать прочные связи, «выключая» свою мишень до конца ее «жизни», пусть и ценой собственной, поэтому они и получили образное название «суицидные ингибиторы» (suicide inhibitors). В результате такой фермент больше не способен функционировать, и клетка вынуждена синтезировать его новые копии.
«Заслуженные ветераны»
Классическим представителем суицидных ингибиторов, который с полным основанием можно отнести к «заслуженным ветеранам» в области лекарственной терапии, является натрия салицилат. Этот препарат впервые был использован как противовоспалительное средство еще в 1875 г., однако он обладал ужасным вкусом и вызывал язвы ротовой полости и желудка. В 1897 г. Феликс Хоффман, работавший в лабораториях фирмы Bayer AG, используя метод ацетилирования, впервые получил образцы ацетилсалициловой кислоты в форме, пригодной для медицинского применения. Он стал первым в истории химиком, которому удалось получить салициловую кислоту в химически чистой и стабильной форме. Фирма Bayer зарегистрировала новый препарат под торговой маркой «аспирин» как противовоспалительное, обезболивающее и жаропонижающее средство.
Как и в случае некоторых других препаратов, механизм его действия открыли только спустя много десятилетий. В 1971 г. британский фармаколог Джон Вейн установил, что ацетилсалициловая кислота подавляет синтез простагландинов и тромбоксанов. За это открытие в 1982 г. ему, а также С. Бергстрёму и Б. Самуэльсону была присуждена Нобелевская премия.
Необратимые ингибиторы следует применять лишь в тех случаях, когда фермент, подлежащий блокированию, не является многофункциональным
Не менее известным необратимым ковалентным ингибитором — «заслуженным ветераном» является пенициллин, открытый Александром Флемингом еще в 1928 г. Однако ученым понадобилось еще 15 лет, чтобы достаточно изучить и начать использовать этот препарат в качестве антибактериального ЛС, которое впоследствии спасло миллионы жизней во время Второй мировой войны. Пенициллин нарушает синтез клеточной стенки бактерий, связываясь с транспептидазой — ферментом, обеспечивающим первый этап сшивки пептидогликана, который является основным компонентом бактериальной клеточной стенки. При этом синтез бактериальной клеточной стенки блокируется, и многие бактерии погибают от разрыва клеточной мембраны под воздействием осмотического давления. В 1945 г. за открытие пенициллина и его терапевтического эффекта при лечении различных инфекционных заболеваний А. Флеминг, Э. Чейн и Х. Флори были удостоены Нобелевской премии.
Читайте также: Почему организм привыкает к лекарственным средствам и можно ли с этим бороться?
Еще одним примером суицидных ингибиторов является ацикловир — один из самых известных препаратов с противовирусной активностью, особенно эффективный в отношении вирусов простого герпеса, опоясывающего герпеса и ветряной оспы. Он является аналогом пуринового нуклеозида дезоксигуанозина, нормального компонента ДНК, и был открыт во время широкомасштабного поиска противовирусного средства, начавшегося еще в 1974 г., а в 1988 г. его автор — американский фармаколог Гертруда Элайон стала лауреатом Нобелевской премии за разработку принципов создания препаратов, ориентированных на «молекулярные мишени».
Непростые проблемы
Естественно, такие успехи вдохновили ученых на еще более активный поиск и изучение суицидных ингибиторов с целью разработки новых лекарств. Однако исследователям на этом пути пришлось столкнуться с весьма непростыми проблемами. Одна из них — фермент-мишень участвует сразу в нескольких метаболических каскадах. В этом случае препарат будет необратимо связываться с таким ферментом, выводя его из строя, нарушая процессы метаболизма, а на синтез новых копий фермента потребуется некоторое время, которое может составить от нескольких часов до нескольких суток, что чревато серьезными побочными эффектами. Поэтому необратимые ингибиторы следует применять лишь в тех случаях, когда фермент, подлежащий блокированию, не является многофункциональным.
Еще одной проблемой является низкая избирательность. Суицидные ингибиторы могут связываться не только с ферментом-мишенью, но и с другими ферментами, близкими к выбранной мишени по структуре, что является нежелательным, поскольку сопряжено с возможными побочными эффектами, поэтому повышение избирательности — очень важная задача при разработке препаратов на их основе [2].
Читайте также: Амигдалин: алкалоид с секретом
В процессе поиска новых необратимых ингибиторов имели место и случаи, когда эксперименты завершались неудачей. Так, например, при исследовании мышьяк-содержащих органических соединений, предназначавшихся для лечения трипаносомоза, выяснилось, что эти соединения необратимо ингибировали жизненно необходимые ферменты трипаносомы за счет образования связей между мышьяком в составе исследуемых веществ, и серосодержащими остатками фермента. Однако такие соединения оказались токсичными не только для трипаносомы, но и для организма человека [3].
Следует отметить, что в начале 70-х годов прошлого столетия энтузиазм в подобных исследованиях несколько уменьшился в связи с тем, что в научной литературе появились критические публикации по поводу обнаружения побочных эффектов у двух широко известных суицидных ингибиторов — парацетамола и фуросемида. Объяснением было то, что в процессе метаболизма в печени эти препараты образуют активные производные, формирующие ковалентные связи с ее белками [4]. Однако, как выяснилось позже, подобные единичные случаи не характерны для других представителей группы необратимых ингибиторов, а парацетамол и фуросемид до сих пор продолжают использовать в клинической практике, несмотря на выявленную токсичность, с риском которой приходится мириться, учитывая высокую эффективность этих препаратов.
Исследования продолжаются
В настоящее время интерес к суицидным ингибиторам не только не угас, но и усилился, о чем свидетельствует всплеск публикаций, содержащих различные сведения о свойствах этих веществ [5]. Такие исследования могут привести в конечном итоге к созданию новых эффективных лекарственных препаратов лишь тогда, когда будут найдены необратимые ковалентные ингибиторы, обладающие высокой избирательностью и эффективностью, оптимальной продолжительностью действия, пониженным риском развития устойчивости к ним и минимальной вероятностью возможных побочных эффектов. Конечно, эти показатели должны быть заметно выше, нежели те, которые имеются у суицидных ингибиторов, уже нашедших свое применение в качестве активных веществ у вышеперечисленных и некоторых других препаратов, успешно используемых сегодня при фармакотерапии целого ряда заболеваний.
Читайте также: Загадка столетней давности, или Почему “не сработал” цианистый калий?
Подготовил Руслан Примак,
канд. хим. наук
Список литературы находится в редакции
“Фармацевт Практик” #1′ 2019
