Фото дня: как пенициллин убивает бактерии
Пенициллин – один из наиболее широко используемых антибиотиков в мире. Несмотря на то, что с момента открытия пенициллина прошло уже более 80 лет, механизм действия этого противомикробного средства описан лишь в общих чертах. Так, известно, что пенициллин препятствует формированию бактериальной стенки. Процесс сборки бактериальной стенки проходит в два этапа: сперва синтезируются цепочки связанных между собой сахаров (пептидогликанов), а затем цепочки поперечно сшиваются между собой, образуя сетку. Бета-лактамные антибиотики, к которым относится пенициллин, как полагали ранее блокирует фермент, ответственный за формирование поперечных сшивок, в результате чего сетка получается неполноценной и быстро лопается, что приводит к гибели бактерии. Этих данных ученым вполне хватало, пока в последние десятилетие проблема устойчивости бактерий к антибиотикам, в том числе бета-лактамным, не достигла катастрофических масштабов. В настоящее время усилия многих научных центров направлены не только на поиски новых противомикробных средств, но и на раскрытие молекулярных механизмов работы известных антибиотиков и формирования у микробов устойчивости к ним.
В журнале Cell* была опубликована работа, в которой показано, что антибиотики пенициллинового ряда не просто блокируют сборку клеточной стенки. Они запускают цикл фатальных для бактериальной клетки событий: клеточная стенка строится и в связи с тем, что она не полноценная, тут же разрушается, а затем вновь строится и вновь разрушается. И так происходит до тех пор, пока у бактерии не исчерпываются ресурсы, и она не погибает.
Для того, чтобы доказать это авторы исследования использовали мутантный штамм кишечной палочки, у которой фермент-мишень пенициллина не был принципиален для выживания клетки. Однако, при добавлении в питательную среду пенициллина, оказалось, что он все равно ведет к гибели бактерий. То есть в отсутствие фермента бактерия спокойно живет и размножается, а в присутствии фермента, связанного с пенициллином гибнет. При дальнейшем исследовании оказалось, что, когда лекарство блокирует фермент, ответственный за формирование поперечных сшивок, то дело не заканчивается синтезом одной неполноценной стенки, а запускается циклический процесс: бактерия упорно продуцирует цепочки сахаров, однако не будучи встроенными в стенку, они тут же разрушаются, после чего синтезируются новые цепочки сахаров, и так пока не истощатся ресурсы. Такой механизм гораздо более надежен, чем простое ингибирование бактериального фермента. Несмотря на это многие бактерии научились противостоять пенициллинам, в частности, путем активации фермента бета-лактамазы, разрушающего пенициллины. Исследование механизмов активации бета-лактамазы показало, что в этом задействован фермент растворимая литическая трансгликозилаза (Slt), который отвечает за «контроль качества» свежесобранной клеточной стенки и ее разрушение в случае обнаружения брака.
Ученые уверенны, что понимание всех молекулярных механизмов работы антибиотиков и реализации бактерией устойчивости к ним дает новые направления поиска противомикробных средств, а также борьбы с антибиотикорезистентностью.
* Cho H, Uehara T, Bernhardt TG. Beta-Lactam Antibiotics Induce a Lethal Malfunctioning of the Bacterial Cell Wall Synthesis Machinery // Cell, 2014, 159(6): 1300–1311
На фото: кишечная палочка Escherichia coli – многие штаммы которой устойчивы к пенициллину; сканирующая электронная микроскопия
