Фурин – людський фермент, що співпрацює з коронавірусом
У статтях, що описують, як новий коронавірус SARS-CoV-2 проникає в людські клітини, все частіше згадується людський фермент фурин. Яку функцію він виконує організмі людини? Як допомагає коронавірусу, та чи може допомогти в лікуванні COVID-19?
Із початку досліджень вірусу SARS-CoV-2 відомо, що для прикріплення до клітини-мішені він, як і його родич – вірус SARS (той що став причиною спалаху гострого респіраторного синдрому в 2003 р.), використовує рецептори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ2). Роль «ключа», що знаходить потрібний рецептор АПФ2, грає S-білок вірусу, з якого побудовані «шипи» на поверхні вірусної частинки, добре всім знайомі із зображень збудника COVID-19. Але це лише перший етап. На другому оболонка вірусу має розкритися, щоб генетичний матеріал вірусу міг потрапити всередину клітини. Для цього потрібно розщепити S-білок в певних місцях, і цю роботу для вірусу «люб’язно» виконують наші власні клітинні ферменти-протеази*. Схоже, саме вони у SARS і SARS-CoV-2 відрізняються і це, відповідно, визначає, які клітини чутливі до якого збудника.
Протеази, що допомагають SARS, є лише в легеневій тканині, тоді як ферменти, необхідні для активації SARS-CoV-2, схоже, наявні скрізь – у всіх клітинах людського організму, тому SARS-CoV-2 теоретично може проникнути в будь-яку тканину. Це погана новина. Так, наразі вивчається версія, що деякі особливості патогенезу COVID-19 пов’язані з ураженням коронавірусом судинного ендотелію.
Одна з протеаз, що допомагають вірусну потрапити в клітину, – це фурин, субтилізин-подібна ентдопептидаза (пропротеїнконвертаза), що бере участь у активації деяких клітинних білків. Фурин вирізає зайві шматки із білків-попередників і перетворює їх у біологічно-активні продукти – ферменти, гормони, фактори росту та диференціювання, рецептори, білки плазми крові, ферменти системи зсідання крові тощо. Фурин грає важливу роль у розвитку таких процесів як проліферація та міграція клітин, підтримка гомеостазу, ембріогенез. Але є у фурина й «темний бік»: він долучається до розвитку низки патологій, зокрема серцево-судинних, онкологічних, нейродегенеративних хвороб, а також пов’язаний із активацією та вірулентністю багатьох бактеріальних і вірусних (!) патогенів. Навіть є термін у біохіміків – «фуринозалежні хвороби». І на сьогодні є підстави вважати, що COVID-19 – фуринозалежна хвороба.
Звичайно, такі властивості фурину зробили з нього потенційну мішень для фармакотерапевтичних впливів. Вже багато років вчені створюють та випробовують численні інгібітори фурину, які теоретично можуть заважати розвитку тих чи інших патологій. Більшість інгібіторів – це білки або пептиди, зокрема, поліаргініни, пептидилхлорметилкетони, амінометилкетонні або кетометиленові псевдопептиди, похідні деяких циклічних пептидів та ін. Незважаючи на величезну кількість доклінічних випробувань інгібіторів фурину, поки жоден не просунувся далеко у випробуваннях на людях та не був схвалений. Але ситуація із COVID-19 може активізувати дослідження.
Окрім фурину, коронавірусу SARS-CoV-2 допомагає потрапити в клітину ще один фермент – трансмембранна серинова протеаза 2 (TMPRSS2). Її блокування також наразі розглядається як можливий напрямок пошуку засобів проти COVID-19.
* Bestle D, Heindl MR, Limburg H et al. TMPRSS2 and furin are both essential for proteolytic activation and spread of SARS-CoV-2 in human airway epithelial cells and provide promising drug targets // bioRxiv 2020.04.15.042085. https://doi.org/10.1101/2020.04.15.042085
На фото: комп’ютерна 3D-модель взаємодії S-білка (червоний колір) вірусу SARS-CoV-2 з рецепторами АПФ2 (блакитний колір) на поверхні клітини (biomol.com).
