Нитровазодилататоры: конец загадки, просуществовавшей более века
В этом году исполнилось ровно 150 лет с того дня, когда молодой шотландский врач Томас Лодер Брентон впервые применил амилнитрит для лечения грудной жабы. Это стало началом удивительной истории появления нитровазодилататоров, которые начали широко использовать в клинике внутренних болезней, несмотря на то, что механизмы их действия оставались неизвестными вплоть до начала 80-х годов прошлого столетия. Когда же эти механизмы наконец определили, то наступил конец не только загадке, просуществовавшей более века, но и было положено начало новому направлению в регуляции клеточных функций и коммуникаций, которое стало предпосылкой к созданию лекарственных средств нового поколения
Лекарство от головной боли
Несмотря на то что стенокардия, ранее именуемая грудной жабой, была известна с незапамятных времен, эффективных средств для ее лечения не существовало вплоть до XIX в., когда появились нитросодержащие препараты, первым из которых стал нитроглицерин. Синтезировал его в 1846 г. итальянец Асканьо Собреро, профессор химии Высшей инженерной школы в Турине. Обработав глицерин азотной кислотой, он получил маслянистую жидкость, сладковатую на вкус, и назвал ее пироглицерином. В статье, посвященной новому веществу, Собреро отметил, что если капнуть пироглицерин на язык, начинается сильная головная боль.
Дальнейшие исследования показали, что нитроглицерин крайне опасен в обращении, поскольку взрывается от малейшего нагревания или толчка. Во время проведения одного из экспериментов Собреро едва не погиб от взрыва. Разлетевшиеся осколки лабораторной посуды оставили глубокие шрамы на его лице. Российский химик-органик Николай Зинин определил дозы, в которых нитроглицерин сравнительно безопасен, и сделал вывод, что вещество все же может быть использовано на практике.
Сам того не желая, Нобель стал автором одного из самых масштабных «фармакологических экспериментов» в мире
Только через 10 лет, в 1856 г., результатами опытов Собреро заинтересовался саксонский врач-гомеопат Константин Геринг. Он провел испытания нитроглицерина с участием здоровых добровольцев и предложил использовать это вещество для лечения головной боли, назвав его «глоноин». Это название сохранилось в гомеопатии до наших дней. Действие мизерных доз нитроглицерина, вызывавших терапевтический эффект, Геринг объяснял с позиций учения 
основоположника гомеопатии Ганемана, согласно которому «лекарства могут излечивать болезни только посредством своих болезнетворных сил на здоровый организм, и симптомы тех и других явлений должны быть сходны между собою».
Невольный масштабный «эксперимент»
Нитроглицерином, но уже как взрывчаткой, заинтересовался шведский химик, изобретатель и промышленник Альфред Нобель, который в 1863 г. запатентовал способ производства нитроглицерина и на его основе разработал несколько новых взрывчатых веществ, в том числе динамит. (Впоследствии автор этого изобретения получил всемирную известность благодаря учрежденной им премии для ученых, ставшей наиболее престижной в мире.)
В 70-х годах ХІХ в. Нобель принялся за создание своей промышленной «империи динамита». Эту взрывчатку широко применяли как для военных целей, так и в строительстве, с ее помощью прокладывали тоннели и каналы, железнодорожные пути в горах и т.д.
В настоящее время амилнитрит как антиангинальное средство практически не применяют. Его используют только как противоядие при отравлениях синильной кислотой и ее солями, а также для расслабления гладких мышц (как спазмолитик)
Сам того не желая, Нобель стал автором одного из самых масштабных «фармакологических экспериментов» в мире. На заводах Нобеля тысячи рабочих постоянно подвергались воздействию паров нитроглицерина, в результате чего у многих возникала головная боль, а иногда и случаи тяжелого отравления. Врачи установили, что головная боль в течение нескольких дней была только у новичков, а к концу недели у них наступало привыкание, и боль исчезала. У ветеранов же наблюдался синдром отмены по выходным (головная боль и даже сердечные приступы, для профилактики которых рабочие втирали в кожу головы нитроглицерин или накладывали на голову пропитанную этим веществом повязку). Данный факт заинтересовал медиков и подтолкнул их к более глубокому изучению свойств нитроглицерина.
Читайте также: Не такие уж и случайные: из истории нескольких медицинских открытий
Первенец в купировании приступов
Поиски альтернативы нитроглицерину привели к тому, что в 1867 г. шотландский врач барон Томас Лодер Брентон открыл амилнитрит. Вдыхание его паров вызывало расширение кровеносных сосудов и способствовало купированию приступов стенокардии. В то время врачи советовали больным грудной жабой смачивать кусочек ткани несколькими каплями амилнитрита и вдыхать его пары. Действие препарата начиналось через 30–60 с и сопровождалось прекращением загрудинной боли, покраснением лица и появлением головной боли вследствие расширения сосудов мозга. Но вскоре выяснилось, что действие амилнитрита менее продолжительное, чем у нитроглицерина, а побочные эффекты в виде головной боли — более выраженные. Поэтому в настоящее время амилнитрит как антиангинальное средство практически не применяют. Его используют только как противоядие при отравлениях синильной кислотой и ее солями, а также для расслабления гладких мышц (как спазмолитик).
Несмотря на то что нитраты применяли в ХХ в. достаточно широко, принцип их действия долгое время оставался загадкой
«Разочаровавшись» в амилнитрите, Брентон вернулся к исследованию нитроглицерина. Проведенные на животных опыты подтвердили выводы Геринга, но испытывать его на пациентах Брентон долго не решался из-за вызываемой препаратом сильной головной боли. Подобный результат объяснялся тем, что Брентон использовал нитроглицерин в слишком высоких дозах.
Эффект дозы
Позднее профессор фармакологии и терапии в Вестминстерском госпитале Уильям Меррелл пришел к выводу, что дозы нитроглицерина должны быть очень низкими. Он постепенно на практике определил эффективную дозу препарата: 3 капли 1% спиртового раствора нитроглицерина с половиной унции воды трижды в день. При такой дозировке препарат действовал дольше и более мягко, чем амилнитрит. Вначале Меррелл проводил эксперименты на себе, регистрируя частоту пульса при введении препарата в определенной дозе, а затем применял его у больных стенокардией. Результаты исследований были опубликованы в 1879 г. в журнале Lancet. С этой публикации началось широкое использование нитроглицерина в медицинской практике.
В 1877 г. английский фармацевт Уильям Мартиндейл разработал более удобную в использовании твердую лекарственную форму препарата — пилюли на основе масла какао. С 1882 г. к производству нитроглицерина в США приступила фирма «Parke, Davis & Co». Нитроглицерин был включен в фармакопеи как средство от стенокардии и артериальной гипертензии.
Опасаясь побочных эффектов нитроглицерина, врачи долгое время ограничивали его назначение своим пациентам, рекомендуя использовать препарат только при тяжелых приступах, а в остальных случаях отдавали предпочтение валидолу.
В XXI в. нитроглицерин значительно «сдал свои позиции» нитросодержащим препаратам, широко представленным на фармацевтическом рынке. В частности, это лекарственные средства пролонгированного действия (изосорбида динитрат, изосорбид-5-мононитрат), а также препараты в новых лекарственных формах (для внутривенного введения, аэрозоли, трансдермальные пластыри и мази).
За выяснение роли NO в регуляции сосудистого тонуса Роберт Ферчготт, Луис Игнарро и Ферид Мурад в 1998 г. были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине
Новое направление
Несмотря на то что нитраты применяли в ХХ в. достаточно широко, принцип их действия оставался загадкой. Лишь в 1977 г. американский врач и фармаколог Ферид Мурад установил принцип высвобождения азота монооксида (NO) из нитроглицерина и определил его действие на гладкие мышцы сосудов, а в 1980 г. его соотечественник биохимик Роберт Ферчготт раскрыл роль эндотелия в ацетилхолин-индуцированной вазорелаксации. В 1987 г. американский фармаколог Луис Игнарро и британский врач Сальвадор Монкада установили, что именно NO является производным релаксирующим фактором для эндотелия.
Но одновременно открытие NO как биологического регулятора стало началом развития нового направления в регуляции клеточных функций и коммуникаций. Количество публикаций по физиологии, фармакологии, биохимии и патофизиологии NO стало увеличиваться с необычайной скоростью и в 1992 г. NO был объявлен «молекулой года». За выяснение роли NO в регуляции сосудистого тонуса Роберт Ферчготт, Луис Игнарро и Ферид Мурад в 1998 г. были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине.
Читайте также: «Секреты» сосудистого тонуса
Первоначально открытый Ферчготтом эндотелиальный релаксирующий фактор, определяющий, как известно, уровень тонического напряжения гладких мышц сосудов, был затем идентифицирован как NO. Позже эта же молекула была определена как нейропередатчик в центральной и периферической нервной системе, где она, как оказалось, принимает участие в регуляции целого ряда важнейших биологических функций, включая процессы обучения и памяти. Механизмы регуляции перистальтики кишечника, эрекции и регуляции выделения гистамина тучными клетками также оказались NO-зависимыми. Позже было установлено, что при воспалении и опухолевом росте клетки-киллеры используют NО для уничтожения бактерий и злокачественно перерожденных клеток.
Число известных физиологических и патофизиологических функций, в которых принимает участие эта удивительная молекула, с каждым годом возрастает, что, безусловно приведет к открытию и внедрению принципиально новых технологий как в диагностике, так и в лечении различных заболеваний.
Подготовил Руслан Примак, канд. хим. наук
“Фармацевт Практик” #12′ 2017
