Наука

Як кишкова мікробіота впливає на мозок?

Мікробіоту (мікрофлору) людського кишечнику часто називають ще одним органом людини, адже вона впливає на безліч процесів — від травлення до вищої нервової діяльності. Порушення складу мікробіоти пов’язують із розвитком усіляких захворювань, у тому числі, алергічних, автоімунних, неврологічних, серцево-судинних, ендокринних, метаболічних тощо. Спробуємо розібратися, яким чином мікроскопічним мешканцям кишечнику вдається впливати на стан різних органів та систем, а також здоров’я людини в цілому. Почнемо зі «святе-святих» людського організму — ЦНС

Адекватна відповідь на стрес

Під впливом стресу у ссавців, зокрема у людини, активується гіпоталамо-гіпофізарно-надниркова система (ГГНС) та симпатична нервова система, завданням яких є адаптація до умов стресу: мобілізація і перерозподіл резервів та забезпечення ними систем, які реагують на екстремальну ситуацію. Виділення гормонів стресу допомагає пережити стрес, але їх значний та тривалий вплив призводить до вичерпання ресурсів організму. Тому гормональна відповідь на стрес має бути достатньою, але не надмірною, повинна мобілізувати, але не виснажувати.

Відповідь ГГНС на стрес визначають не лише гени, а й фактори середовища, яке оточує дитину після народження, наприклад, поведінка матері: вилизування та грумінг (догляд за поверхнею тула) на ранніх етапах життя дитинчат у ссавців сприяють формуванню у них адекватної відповіді на стрес у старшому віці. Крім того, реакція ГГНС на стрес залежить від кишкової мікробіоти, що було доведено в експериментах на гнотобіонтах — безмікробних тваринах, вирощених в стерильних умовах.

Виявляється, що у безмікробних тварин у відповідь на стрес у плазмі спостерігається вищий, ніж у контрольних тварин, рівень адренокортикотропного гормону (АКТГ) та кортикостерону (гормону стресу, який виконує у пацюків ті самі функції, що кортизон у людини) [1]. При цьому у стерильних тварин гірше працює механізм негативного зворотного зв’язку, коли підвищення рівня кортикостерону веде до зниження активності ГГНС [2]. Тобто безмікробні тварини мають посилену та тривалішу реакцію на стрес, ніж контрольні. Також виявилося, що заселення в кишечник гнотобіонтів різних штамів бактерій забезпечує різну відповідь ГГНС. Так, заселення Bifidobacterium infantis — типового мешканця кишечнику новонародженої дитини — знижує, Bacteroides vulgatus — не змінює, а ентеропатогенної E. coli — посилює відповідь ГГНС на стрес у порівнянні з безмікробними тваринами [1].

Дослідження ролі мікробіоти в організмі людини активізувалися в останні 20–30 років, але перші важливі відкриття в цій сфері були зроблені значно раніше. Так, варто згадати розробку в 1944 р. американцем Робертом Хангейтом перших методів культивування анаеробних мікроорганізмів; перший, описаний в 1958 р., випадок лікування псевдомембранозного коліту, спричиненого Clostridium difficile, шляхом трансплантації фекальної мікробіоти від здорових донорів; перші експерименти, описані в 1965 р., із трансплантації бактеріальних культур стерильним, тобто позбавленим кишкової мікробіоти тваринам; три великі дослідження, проведених наприкінці 1970 – на початку 1980 рр. та присвячених формуванню кишкової мікробіоти під час та після народженні, ролі грудного вигодовування та навколишнього середовища в цьому процесі

Мікробіота керує поведінкою?

Якщо кишкова мікробіота чинить вплив на ГГНС, то логічно припустити, що вона впливає і на поведінку господаря. В експериментах безмікробні гризуни були більше активними та тривожними, ніж їх родичі із нормальною мікробіотою. Колонізація кишечнику стерильних гризунів B. infantis зменшувала локомоторну активність, але майже не впливала на тривожність. А колонізація Clostridium coccoides, навпаки, знижувала рівень тривоги, але не впливала на рухову активність [3].

За відсутності кишкових симбіонтів підвищену активність демонстрували і плодові мушки Drosophila. Їх гіперактивність минала при колонізації травного тракту Lactobacillus brevis, які є нормальними представниками мікробіоти мушок. Більше того, виявилося, що вплив бактерій на активність комахи опосередкований ферментом ксилозоізомеразою, який виробляє L. brevis [4]. Отже, кишкова мікробіота може чинити істотний вплив на поведінку і цей вплив може бути опосередкований сполуками бактеріального походження.

Читайте також: Як кишкові бактерії «поїдають» наші ліки

При порівнянні кишкової мікробіоти сучасних західних людей та представників племені хадза — мисливців-збирачів, які проживають на півночі Танзанії — виявилося, що у других різноманіття мікроорганізмів значно більше, ніж у перших. Тобто, перехід людства в епоху неоліту до землеробства із відповідною зміною способу життя та харчування спричинив радикальну зміну складу мікробіому людини. Вчені припускають, що це вплинуло на характер людини, вона стала менш «хижою» та агресивною, більш «травоїдною», пасивною та готовою до кооперації із одноплемінниками [5]. Також не виключено, що впливаючи на поведінку тварин та людини, мікроорганізми могли грати роль в їхній еволюції.

Яким чином мікробіота впливає на ЦНС?

Нейронні шляхи. В експериментах на тваринах доведено, що певні кишкові бактерії можуть впливати на процеси в мозку через аферентні волокна, наприклад, блукаючого та спинномозкового нервів. Так, згадана вище B. infantis спричиняє у мишей виділення ентерохромафінними клітинами кишечнику серотоніну, який, в свою чергу, діє на серотонінові рецептори нервових закінчень аферентних волокон блукаючого нерва і забезпечує передачу інформації в ЦНС, зокрема в гіпоталамус [6]. Роль блукаючого нерва також доведена у передачі сигналів із ШКТ в мозок при пероральному прийомі Lactobacillus rhamnosus JB1 [7].

Коротколанцюгові жирні кислоти (КЛЖК) та мікроглія. Деякі кишкові бактерії метаболізують харчові волокна або олігосахариди, які не здатна перетравити людина, з утворенням КЛЖК. Як мінімум для однієї з КЛЖК описаний вплив на ЦНС: масляна кислота в експериментах на тваринах показала антидепресантний ефект [8]. Це можна пояснити її прямим інгибуванням деацетилаз гістонів, що призводить до підвищення в гіпокампі та лобних долях рівня нейротрофічного фактору мозку, який чинить антидепресантну дію. Також чутливою до сигналів кишкових мікроорганізмів виявилася мікроглія — клітини мозку, що виконують захисну функцію. Продукти кишкових бактерій, зокрема КЛЖК, впливають на експресію генів мікроглії та сприяють її дозріванню [9].

Триптофан і його метаболіти. Незамінна амінокислота триптофан в ШКТ ссавців частково розщеплюється кишковими мікроорганізмами до різних індольних сполук. Про останні відомо, що в рослинах вони грають важливу роль у захисті від комах-шкідників: коли індольна сполука потрапляє на хеморецептори комахи, то змінює її поведінку. Наразі досліджуються механізми впливу індольних сполук на поведінку тварин та йде пошук подібних впливів у людей [10].

А що у людини?

Клінічних даних щодо зв’язку між кишковою мікрофлорою та поведінкою людини поки недостатньо. Але наразі цій проблемі присвячено чимало досліджень по всьому світу.

Ще на початку ХХ ст. до появи антидепресантів пацієнтів із «меланхолією» намагалися лікувати молочнокислими бактеріями, адже лікарі вже тоді припускали існування зв’язку між кишковою флорою та психоемоційним станом. Через 100 років було проведене рандомізоване контрольоване дослідження впливу молочних продуктів, що містять L. casei Shirota на настрій та когнітивні функції 132 здорових волонтерів. Статистично значущої різниці між експериментальною групою та групою плацебо виявлено не було, але пацієнтам, які на початку дослідження були в депресії, споживання L. casei Shirota, на відміну від плацебо, принесло значне полегшення [11].

Читайте також: Симптоми аутизму полегшила пересадка кишкової мікрофлори

В іншому дослідженні пацієнти отримували або плацебо, або комбінацію культур Lactobacillus helveticus R0052 і Bifidobacterium longum R0175 протягом 30 діб, проходили тести для виявлення тривожності, депресії та стресу, а також у них вимірювали рівень кортизолу в добовій сечі. В учасників, що вживали пробіотики, зменшився психологічний дистрес, зокрема спостерігалися зменшення проявів депресії, агресії та ворожості, а також рівня кортизолу в сечі [12].

Зниження рівня кортизолу в слині у відповідь на стрес, а також значний анксіолітичний ефект спостерігалися при щоденному споживанні протягом трьох тижнів певних пребіотиків, наприклад, суміші галактоолігосахаридів [13].

Функціональна магнітно-резонансна томографія (фМРТ) показала, що вживання пробіотиків протягом кількох тижнів знижує збудливість мозку при емоційній стимуляції [14, 15]. Нещодавно дослідники із Нідерландів вивчали вплив полікомпонентних пробіотиків на емоційний та когнітивний контроль у людини. Різниця у результатах тестів між групами, які отримували пробіотики та плацебо, була загалом несуттєвою, але ставала значною в умовах стресу. Зокрема, вживання пробіотиків було пов’язане із збільшенням продуктивності короткочасної пам’яті при стресі [16].

Стійкість до стресу

У психіатрії та нейронауках популярним є поняття «стійкість до стресу», або «толерантність до стресу», яке означає здатність добре адаптуватися в умовах небезпеки, загрози, лиха, травми тощо. Стійкість тварини до стресу підвищують наступні фактори: повноцінне соціальне середовище у період розвитку (на противагу ізоляції); материнське піклування; «імунізація» стресом, коли тварина в дитинстві переживає повторювані слабкі або керовані стреси. Тобто п’ять органів чуття — зір, слух, смак, нюх, дотик — стимулюють розвиток в мозку нейронних мереж, які контролюють відповідь на стрес та надають можливість впоратися зі стресом у більш дорослому віці. Але, схоже, й «шосте чуття», яке збирає інформацію від внутрішніх органів, грає важливу роль в регуляції відповіді на стрес.

Ділянки мозку, які активуються під впливом кишкових бактерій, схожі на такі, що активуються при «імунізації» стресом, тобто сигнали від кишкових бактерій впливають на ділянки, відповідальні за реакцію на стрес. Кишкові бактерії для тварин і людини — це стресори, але вони спричиняють слабкий повторюваний стрес та, поступово привчаючи організм до нього, допомагають сформувати стійкість до стресу. Якщо користуватися термінологією основоположника вчення про стрес Ганса Сельє, то мікробіоту можна назвати «еустресором» — корисним та позитивним стресором.

Подальше вивчення тонких механізмів впливу кишкової мікробіоти на мозок, зокрема на поведінку та адаптацію до стресу, може допомогти у терапії багатьох психічних та нервових розладів.

Підготувала Тетяна Ткаченко, канд. біол. наук

За матеріалами огляду Sudo N. Role of gut microbiota in brain function and stress-related pathology // Biosci Microbiota Food Health, 2019, 38(3): 75–80. doi:10.12938/bmfh.19-006

Література

1. Sudo N, Chida Y, Aiba Y, Sonoda J, Oyama N, Yu XN, Kubo C, Koga Y. Postnatal microbial colonization programs the hypothalamic-pituitary-adrenal system for stress response in mice. J Physiol. 2004. 558: 263–275.
2. Sudo N. Stress and gut microbiota: does postnatal microbial colonization programs the hypothalamic-pituitary-adrenal system for stress response? In International Congress Series. 2006, 1287: 350–354.
3. Nishino R, Mikami K, Takahashi H, Tomonaga S, Furuse M, Hiramoto T, Aiba Y, Koga Y, Sudo N. Commensal microbiota modulate murine behaviors in a strictly contamination-free environment confirmed by culture-based methods. Neurogastroenterol Motil, 2013, 25: 521–528.
4. Schretter CE, Vielmetter J, Bartos I, Marka Z, Marka S, Argade S, Mazmanian SK. A gut microbial factor modulates locomotor behaviour in Drosophila. Nature, 2018, 563: 402–406.
5. Schnorr SL, Candela M, Rampelli S, Centanni M, Consolandi C, Basaglia G, Turroni S, Biagi E, Peano C, Severgnini M, Fiori J, Gotti R, De Bellis G, Luiselli D, Brigidi P, Mabulla A, Marlowe F, Henry AG, Crittenden AN. Gut microbiome of the Hadza hunter-gatherers. Nat Commun, 2014, 5: 3654.
6. Sudo N, Chida Y, Aiba Y, Sonoda J, Oyama N, Yu XN, Kubo C, Koga Y. Postnatal microbial colonization programs the hypothalamic-pituitary-adrenal system for stress response in mice. J Physiol, 2004, 558: 263–275.
7. Bravo JA, Forsythe P, Chew MV, Escaravage E, Savignac HM, Dinan TG, Bienenstock J, Cryan JF. Ingestion of Lactobacillus strain regulates emotional behavior and central GABA receptor expression in a mouse via the vagus nerve. Proc Natl Acad Sci USA, 2011, 108: 16050–16055.
8. Tsankova N, Renthal W, Kumar A, Nestler EJ. Epigenetic regulation in psychiatric disorders. Nat Rev Neurosci, 2007, 8: 355–367.
9. Erny D, Hrabě de Angelis AL, Jaitin D, Wieghofer P, Staszewski O, David E, Keren-Shaul H, Mahlakoiv T, Jakobshagen K, Buch T, Schwierzeck V, Utermöhlen O, Chun E, Garrett WS, McCoy KD, Diefenbach A, Staeheli P, Stecher B, Amit I, Prinz M. Host microbiota constantly control maturation and function of microglia in the CNS. Nat Neurosci, 2015, 18: 965–977.
10. Zelante T, Iannitti RG, Cunha C, De Luca A, Giovannini G, Pieraccini G, Zecchi R, D’Angelo C, Massi-Benedetti C, Fallarino F, Carvalho A, Puccetti P, Romani L. Tryptophan catabolites from microbiota engage aryl hydrocarbon receptor and balance mucosal reactivity via interleukin-22. Immunity, 2013, 39: 372–385.
11. Benton D, Williams C, Brown A. Impact of consuming a milk drink containing a probiotic on mood and cognition. Eur J Clin Nutr, 2007, 61: 355–361.
12. Messaoudi M, Lalonde R, Violle N, Javelot H, Desor D, Nejdi A, Bisson JF, Rougeot C, Pichelin M, Cazaubiel M, Cazaubiel JM. Assessment of psychotropic-like properties of a probiotic formulation (Lactobacillus helveticus R0052 and Bifidobacterium longum R0175) in rats and human subjects. Br J Nutr, 2011, 105: 755–764.
13. Schmidt K, Cowen PJ, Harmer CJ, Tzortzis G, Errington S, Burnet PW. Prebiotic intake reduces the waking cortisol response and alters emotional bias in healthy volunteers. Psychopharmacology (Berl) . 2015, 232: 1793–1801
14. Tillisch K, Labus J, Kilpatrick L, Jiang Z, Stains J, Ebrat B, Guyonnet D, Legrain-Raspaud S, Trotin B, Naliboff B, Mayer EA. Consumption of fermented milk product with probiotic modulates brain activity. Gastroenterology. 2013, 144: 1394–1401, 1401.e1–1401.e4.
15. Pinto-Sanchez MI, Hall GB, Ghajar K, Nardelli A, Bolino C, Lau JT, Martin FP, Cominetti O, Welsh C, Rieder A, Traynor J, Gregory C, De Palma G, Pigrau M, Ford AC, Macri J, Berger B, Bergonzelli G, Surette MG, Collins SM, Moayyedi P, Bercik P. Probiotic Bifidobacterium longum ncc3001 reduces depression scores and alters brain activity: a pilot study in patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 2017, 153: 448–459.e8.
16. Papalini S, Michels F, Kohn N, Wegman J, van Hemert S, Roelofs K, Arias-Vasquez A, Aarts E. Stress matters: randomized controlled trial on the effects of a multispecies probiotic on neurocognition. Neurobiol Stress. 2018, 10: 100141.

“Фармацевт Практик” #1′ 2020