Мікроголки — перспективний засіб трансдермальної доставки ліків
Мікроголки як засіб безболісної та швидкої трансдермальної доставки лікарських засобів були запатентовані в США у 1976 р. До сьогодні жодна система на основі мікроголок для застосування в медицині ще не схвалена, але обсяг технологічних інновацій та успішних експериментів у цій сфері вражає, і немає сумніву, що потенціал мікроголок незабаром буде реалізований
Трансдермальна доставка лікарських засобів має багато переваг перед пероральним прийомом, перш за все дозволяючи уникнути пресистемного метаболізму ліків та його руйнування в травному тракті. А на відміну від ін’єкцій трансдермальне введення є безболісним, безпечним та простим у застосуванні. Однак при цьому є і проблеми: пасивна дифузія ліків через епідермальний шар шкіри відбувається дуже повільно, при цьому великі молекули не проникають крізь шкіру взагалі. Крім того, молекула лікарського засобу для проникнення в дерму повинна мати певний баланс гідрофільних та гідрофобних властивостей.
Щоб посилити дифузію ліків крізь шкіру, запропоновані різноманітні трансдермальні терапевтичні системи: пластирі (перше покоління), пристрої, які використовують електромагнітне поле або ультразвук, а саме іонофорез, електрофорез, сонофорез (друге покоління), та, нарешті, високотехнологічні термоабляція, мікродермабразія, кавітаційний ультразвук, електропорація, використання хімічних стимуляторів дифузії, а також мікроголки.
Мікроголки дозволяють вводити ліки з мінімальною інвазією. Вони створюють в епідермісі отвори мікронного розміру, через які препарат може проникнути в дерму, а звідти в системний кровотік. В епідермісі, на відміну від дерми, відсутні нервові закінчення, тому процедура використання мікроголок безболісна. Отвори, що утворилися в епідермальному шарі, дуже швидко затягуються.
Мікроголки зазвичай мають довжину 150–1500 мк. Довші можуть проникати в дерму та спричиняти больові відчуття. Кінчик голки має діаметр кілька мікронів та може бути представлений найрізноманітнішими формами — круглою, трикутною, октагональною тощо.
Мікроголки при виготовленні зазвичай розташовують рядами, які формують мікрогольчасту решітку. Щільність голок в решітці може варіювати, але в середньому складає кілька сотень голок на 1 см2.
Які бувають мікроголки?
Тверді мікроголки використовують переважно для підготовки шкіри до нанесення лікарських засобів. Вони створюють у роговому шарі шкіри численні отвори (пори), через які в епідерміс або одразу в дерму, наче по каналах, проникають нанесені на шкіру ліки. Так можна досягти як місцевого, такі системного ефекту, адже в дермі є капіляри, через які препарат може потрапити в системний кровотік. Тверді мікроголки виготовляють із силікону, нержавіючої сталі, різних полімерів, наприклад, із полілактидної кислоти, здатної до біодеградації.
Мікроголки з покриттям — це мікроголки, на поверхню яких нанесено шар лікарського засобу. Нанесення проводять шляхом занурення мікроголок у розчин або обробкою аерозолем лікарського засобу. Останній при проникненні голок в шкіру швидко розчиняється. На різні мікроголки однієї решітки можна нанести різні препарати з різними властивостями (наприклад, гідрофільні та гідрофобні), які при застосуванні у пацієнта вивільнятимуться одночасно. Варто, однак, зазначити, що доза ліків, яку можна доставити в дерму таким чином, є обмеженою.
Типи мікроголок для доставки ліків (Kim YC et al., 2012)
Розчинні мікроголки — це здатний до біодеградіції природний або синтетичний полімер, в якому інкапсульований лікарський засіб. Після того як мікроголка потрапила в шкіру, полімер розчиняється і ліки вивільняються. На відміну від твердих голок та голок із покриттям розчинні мікроголки не треба прибирати з місця аплікації — вони поступово зникають самі. Швидкість розчинення такої мікроголки можна регулювати під час її виготовлення, змінюючи матеріал або конструкцію голки. Серед матеріалів, які випробовують при створенні розчинних мікроголок, — цукор (ліки фактично розміщують всередині мікроскопічного льодяника) та розплавлена мальтоза, які тримають форму при низькій температурі та швидко розчиняються у шкірі при температурі людського тіла.
Порожні мікроголки мають всередині простір, який заповнюється лікарським засобом у формі розчину або у вигляді дисперсії. На кінчику мікроголки є отвір, через який лікарський засіб вивільняється в епідерміс або верхній шар дерми. Порожні мікроголки використовують переважно для речовин з великою молекулярною масою — білків, вакцин, олігонуклеотидів. Регулюючи розмір порожнини, можна змінювати можливу «ємність» голки та швидкість «витікання» лікарського засобу через отвір.
Мікроголки можуть бути сформовані з гідрогелю або вкриті ним. Гідрогелі — це гідрофільні полімерні мережі, здатні набухати у рідині. При проникненні в шкіру гідрогель набухає за рахунок тканинної рідини, що приводить до формування каналів між капілярами дерми та поверхнею шкіри, де розташований пластир з лікарським засобом. Зміна властивостей гідрогелю, розміру та форми мікроголок дозволяє регулювати швидкість і розмір каналів, що утворюються. Після використання гідрогелеві мікроголки можна стерилізувати та використовувати повторно.
Мікроголки у доставці лікарських засобів
В онкології мікроголки можуть забезпечити адресну доставку протиракових засобів і таким чином знизити токсичність лікування. В експерименті з лікування меланоми шляхом імунотерапії мікроголки, сформовані із гіалуронової кислоти, навантажили антитілами проти рецептора лімфоцитів PD-1 (тобто інгібітором імунної контрольної точки), а також інгібітором імуносупресивного ферменту індоламін-2,3-діоксигенази. При потраплянні в пухлину мікроголки розчинялися через підвищену активність гіалуронідази в пухлині, і терапевтичні антитіла вивільнялися.
Також були створені розчинні мікроголки із гіалуронової кислоти, які містили хіміопрепарат доксорубіцин та золоті наночастинки. Поєднавши хіміотерапію з фототермальною терапією (під впливом інфрачервоного опромінення золоті наночастинки нагріваються та руйнують тканини навколо себе) авторам вдалося підвищити ефективність лікування. Також мікроголки випробовували для доставки в пухлину терапевтичних протиракових вакцин (це дозволяло зменшити об’єм вакцини та посилити її імуногенність) і малих РНК, що інтерферують (міРНК).
При цукровому діабеті (ЦД) мікроголки можуть стати не лише засобом простої і безболісної доставки інсуліну, а й допомогти у контролі рівня глюкози в крові. Так, одна з експериментальних систем доставки інсуліну, «розумний» інсуліновий пластир, містить фермент глюкозооксидазу, який у разі гіперглікемії окислює глюкозу із виділенням Н+, що призводить до відновлення гідрофобного 2-нітроімідазолу до гідрофільного 2-аміноімідазолу з подальшою дисоціацією гіалуронової кислоти та вивільненням інсуліну. Інший експериментальний «розумний» пластир призначений для пацієнтів із ЦД 2-го типу і містить гіпоглікемічний лікарський засіб ексенатид в альгінатних мікроголках. Створено також портативний електрохімічний пристрій, який пацієнт носить на тілі і якій регулярно вимірює рівень глюкози, після чого за необхідності через мікроголки вивільняє необхідну дозу метформіну.
Читайте також: Сублінгвальна і трансбукальна доставка лікарських засобів: стан справ
З метою лікування ожиріння на тваринах було вдало випробувано трансдермальну доставку кофеїну за допомогою гіалуронових мікроголок. Також із використанням розчинних декстринових мікроголок було створено систему повільного вивільнення засобів, які перетворюють білий жир на бурий і таким чином гальмують збільшення маси тіла.
Інші хвороби, в лікуванні яких вчені випробовують трансдермальну доставку лікарського засобу із застосуванням мікроголок: хвороба Альцгеймера (донепезилу гідрохлорид), локалізований нейропатичний біль (антагоністи пептидного рецептора, пов’язаного з геном кальцитоніну), неонатальні інфекції (гентаміцин), напади мігрені (дигідроерготаміну мезилат) тощо. Запропонована також стратегія контрольованої доставки ліків в очне яблуко за допомогою гнучкого полімерного пластиру з розчинними мікроголками, які відділяються від основи та вивільняють лікарський засіб у тканинах ока.
Доставка імунобіологічних препаратів
Страх голки та біль під час ін’єкції є проблемою при вакцинації як дітей, так і дорослих. Тому тривають пошуки «безшприцових» альтернатив. Окрім відомих усім струменевих інжекторів, перспективним напрямком доставки вакцин є пластирі з мікроголками. В низці випробувань виявилося, що трансдермальне введення вакцини за допомогою мікроголок не лише комфортне для пацієнта, а й може забезпечувати більш виражену імунну відповідь та дозволяє використовувати меншу кількість антигенів, ніж при внутрішньошкірних, підшкірних або внутрішньом’язових ін’єкціях.
Серед експериментальних вакцин, призначених для введення через мікроголки, гарні експериментальні результати продемонстрували зокрема полімерні біосумісні мікроголки для доставки інактивованого вірусу грипу; розчинні мікроголки, виготовлені з гіалуронової кислоти, для доставки вакцини БЦЖ; розчинні мікроголки, виготовлені з цукрози, для доставки ДНК-вакцини проти сказу; керамічні мікроголки з покриттям для доставки дифтерійного та правцевого токсоїдів.
Мікроголки в діагностиці
Діагностичні системи на основі мікроголок можуть працювати за принципом описаних вище «розумних» пластирів, які реагують на зміну середовища вивільненням ліків. Інформація, яку здатні зібрати такі пластирі з мікроголками, може передаватися на електронний пристрій.
Тверді мікроголки, вкриті гідрогелем, випробовували як засоби для безболісного забору проб — при проникненні в епідерміс гідрогель всотує міжклітинну рідину, яку потім можна використати для аналізу.
Цікаву конструкцію з порожніх мікроголок, що містять всередині ферментні електроди, пропонують для моніторингу рівня етанолу або інших речовин в міжклітинній рідині. Подібна система також була створена для діагностики меланоми шляхом детекції її біомаркера — тирозинази.
Мікроголки в косметології
Численні мікроголкові процедури, які пропонують салони краси, не можна назвати медичними. Ці засоби та пристрої не мають схвалення FDA або EMA, але у більшості випадків і не потребують його, адже мають не лікувальний, а косметичний ефект. Використання мікроголок у косметології можна поділити на два основні напрямки: стимуляція регенеративних процесів у шкірі та поліпшення проникності шкіри для косметичних засобів.
Перший напрямок — це фактично легке травмування шкіри для поліпшення в ній обмінних процесів, стимуляції синтезу колагенових та еластинових волокон. Така процедура може зменшити рубці, пігментацію, розтяжки.
Другий варіант — це коли тверді мікроголки, нанесені на пластир, дермаролер або дермаштамп, використовують для підготовки шкіри до застосування косметичних та дерматологічних засобів. Пропонують також розчинні мікроголки, які або доставляють в дерму різні біоактивні речовини, або, якщо вони сформовані, наприклад, з гіалуронової кислоти і колагену, можуть діяти самостійно.
Тетяна Ткаченко, канд. біол. наук
На фото під заголовком: силіконові мікроголки (Sebastien Henry, Georgia Tech)
“Фармацевт Практик” #3′ 2020
