На шаг ближе к пероральному инсулину
Одна из проблем применения биофарамцевтических препаратов – макромолекул среднего и большого молекулярного веса (белков, нуклеиновых кислот) – необходимость их парентерального введения. Это связано с плохой адсорбцией больших биомолекул в тонком кишечнике. Японцы нашли* циклические пептиды, которые обеспечивают успешное всасывание крупных биополимеров в кишечнике, а значит делают возможным их пероральный прием. Это повысит безопасность лечения и может значительно облегчить жизнь тем пациентам, которые вынуждены применять биопрепараты длительными курсами или пожизненно, как, например, инсулин – при сахарном диабете или факторы свертывания крови – при гемофилии
Биофармацевтические препараты (гормоны, антитела, цитокины и т.д.) находят все более широкое применение в клинической практике. Однако многие из них из-за своих размеров при пероральном приеме не могут проникнуть через стенки кишечника в кровоток. В связи с этим их вводят исключительно в форме инъекций, что причиняет пациентам физический и психологический дискомфорт.
Существуют так называемые «проникающие в клетку пептиды» (Cell-penetrating peptides – CPPs), которые помогают крупным биополимерам проникнуть через клеточные мембраны и, соответственно, через стенки кишечника. Правда, эффект существующих пептидов был невелик. Создать CPP, эффективно транспортирующие биопрепараты через слизистую кишечника в кровоток, взялись ученые из Университета Кумамото (Япония).
Для поиска активных пептидов японцы использовали технологию фагового дисплея – скрининг комбинаторных библиотек пептидов, экспонированных на поверхности фаговых частиц. Из миллиарда пептидов были отобраны такие, которые смогли «протащить» свой фаг через слой клеток линии Caco-2 (эта культура используется для оценки интестинальной адсорбции лекарственных средств). Так как фаги обычно крупнее, чем биофармацевтические препараты, предполагалось, что, если пептид может обеспечить проникновение фага через слой клеток, то макромолекулу “протащит” и подавно.
В результате было отобрано три циклических пептида, которые обеспечивали проникновение фага через слой клеток Caco-2, а также через стенку кишечника у мышей. Наиболее активно перенос фага через слой клеток осуществлял пептид с аминокислотной последовательностью DNPGNET. Было обнаружено, что проникновение осуществляется путем макропиноцитоза – механизма, используемого для попадания в клетку крупных внеклеточных элементов.
Авторы полагают, что присоединение отобранных пептидов к биофармацевтическим препаратам значительно улучшит способность последних проникать через стенку кишечника и всасываться в кровоток. Таким образом, целый ряд жизненно важных лекарственных средств, в том числе, инсулин, сможет производиться в формах для перорального применения.
* Shunsuke Yamaguchi, Shingo Ito, Mio Kurogi-Hirayama, Sumio Ohtsuki (2017) Identification of cyclic peptides for facilitation of transcellular transport of phages across intestinal epithelium in vitro and in vivo // Journal of Controlled Release, 2017; 262: 232. DOI: 10.1016/j.jconrel.2017.07.037
На фото: гормон инсулин, компьютерная 3D-модель.
