Новый класс препаратов против гриппа
В США было опробовано на животных новое средство от гриппа, защищающее от различных штаммов вируса эффективнее, чем озельтамивир [1]. Средство создано с помощью компьютерного моделирования и может стать родоначальником нового класса противогриппозных препаратов. Его эффективность не зависит от состояния иммунной системы человека.
Вирус гриппа под микроскопом выглядит, как шар, утыканный булавками (см. модель на фото). Булавки – это белки гемагглютинин (HA) и нейраминидаза (NA), представляющие собой круглую головку на ножке. Головки первыми попадают в поле зрения иммунных клеток, и иммунный ответ при заболевании или вакцинации направлен против них. Проблема, однако, в том, что они крайне изменчивы: их структура различается не только у разных штаммов вируса гриппа, но также у одних и тех же штаммов в разные сезоны и даже в пределах одного штамма в течение одного сезона. В связи с этим ученые вынуждены ежегодно на основе прогноза эпидемиологов создавать новую вакцину против штаммов, которые будут циркулировать в данном сезоне. А пациенты, в свою очередь, должны ежегодно вакцинироваться новыми актуальными вакцинами.
Читайте также: Ученые приблизились к созданию универсальной вакцины от гриппа
В поисках универсальных средств против гриппа, ученые избрали мишенью ножку гемагглютинина, которая консервативна и мало различается у штаммов вируса гриппа. В нескольких работах [2-4] было показано, что антитела, связываясь с ножкой гемагглютинина могут предотвращать гриппозную инфекцию. Комплекс антител с вирусом гриппа активирует иммунную систему, которая затем их элиминирует. Правда, эффективность нейтрализующих антител требует высокой иммунореактивности организма, что может быть проблематично у детей, пожилых людей, пациентов с иммунодефицитами.
Ученые из Сиэтла вместо антител решили использовать небольшую молекулу, которая связывалась бы с ножкой гемагглютинина. Методом компьютерного моделирования были построен ряд молекул, имеющие высокое сродство к тем участкам, с которыми связываются что нейтрализующие антитела. Эти молекулы были синтезированы с различными химическими модификациями и протестированы на связывание с гемагглютинином различных штаммов вируса гриппа. Самая успешная среди тысяч исследованных молекул – белок HB36.6 – была отобрана для дальнейших испытаний. Как и предполагалось, в тестах in vitro она защищала клетки от проникновения в них вируса гриппа.
Читайте также: Если у ребенка грипп!
Опыты in vivo проводили на мышах: животные получали интраназально однократную дозу HB36.6, а спустя 2 ч, 24 ч, или 48 ч им вводили смертельную дозу вируса гриппа. Было показано, что доза HB36.6 6 мг/кг при введении в период до 48 ч перед заражением, предотвращает инфекцию, а при введении ежедневно после заражения – значительно облегчает течение заболевания. Кроме того, как показали авторы, одна доза HB36.6 10 мг/кг, введенная через сутки после заражения, защищает лучше, чем 10 доз озельтамивира, вводимых дважды в сутки на протяжении 5 суток. Эксперименты на мышах с иммунодефицитом также показали эффективность HB36.6. Предполагается, что HB36.6, связываясь с гемагглютинином, препятствует его структурным перестройкам, необходимым для слияния вируса с клеточной мембраной, и таки образом блокирует вхождение вируса в клетку хозяина. При этом эффект HB36.6 не зависит от состояния иммунной системы пациента.
Проводились также эксперименты по совместному использованию HB36.6 и озельтамивира, в которых было показано, что введение HB36.6 в низких дозах в комбинации с озельтамивиром дважды в сутки обеспечивает выживание всех включенных в тест животных.
Достижения HB36.6 в борьбе с вирусом гриппа доказывают перспективность создания противовирусных препаратов на основе компьютерного моделирования. HB36.6 может стать родоначальником нового класса лекарственных средств для лечении и профилактики гриппа, вызванного различными штаммами.
- Koday MT, Nelson J, Chevalier A, Koday M, Kalinoski H, Stewart L, et al. A Computationally Designed Hemagglutinin Stem-Binding Protein Provides In Vivo Protection from Influenza Independent of a Host Immune Response // PLoS Pathog, 2016, 12(2): e1005409. doi: 10.1371/journal.ppat.1005409
- Corti D, Voss J, Gamblin SJ, Codoni G, Macagno A, Jarrossay D, et al. A Neutralizing Antibody Selected from Plasma Cells That Binds to Group 1 and Group 2 Influenza A Hemagglutinins // Science, 2011, Aug 11; 333(6044):850–856. doi: 10.1126/science.1205669.
- Ekiert DC, Wilson IA. Broadly neutralizing antibodies against influenza virus and prospects for universal therapies // Curr Opin Virol, 2012, May;2(2):134–141. doi: 10.1016/j.coviro.2012.02.005.
- Krammer F, Palese P. Influenza virus hemagglutinin stalk-based antibodies and vaccines // Curr Opin Virol, 2013, Oct 01;3(5):521–530. doi: 10.1016/j.coviro.2013.07.007.
На фото: вирус гриппа, 3D модель; видно капсид (желтый и серый цвет) с торчащими “булавками” гемагглютинина и нейраминидазы (зеленый цвет), а также вирусную РНК (оранжевый цвет)
