О науке фармакогенетике
В последние годы много говорят о приближении времени широкого внедрения персонифицированной медицины, важнейшая роль в которой принадлежит науке фармакогенетике. О том, что же собой представляет эта наука и каковы ее особенности, рассказывает Анатолий Соловьев, д-р мед. наук, профессор, зав. отделом экспериментальной терапии, руководитель Межведомственной лаборатории доклинического изучения лекарственных средств ГУ «Институт фармакологии и токсикологии НАМН Украины», дважды лауреат Государственной премии Украины
— Когда и как возникла фармакогенетика?
— Издавна было замечено, что эффективность одних и тех же лекарств и их переносимость могут быть неодинаковыми у разных больных. По мере накопления фактического материала было установлено, что во многом эти различия определяются генетическими факторами, 
детерминирующими процессы метаболизма, рецепции, иммунного ответа и т.д.
Фармакогенетика — один из разделов медицинской генетики, изучающий генетические особенности метаболических путей, с которыми взаимодействуют лекарственные средства. Она позволяет понять причину различий и особенностей восприятия лекарств людьми разных групп. Фармакогенетика позволяет также предвидеть побочные эффекты, вызванные действием лекарств.
Часто вместо термина «фармакогенетика» используют, как считают, взаимозаменяемый термин — «фармакогеномика», который подразумевает изучение роли унаследованных особенностей, влияющих на то, какой эффект окажет лекарственное средство на человека. Я бы сказал, что это два этапа развития одной и той же науки, то есть происходит плавная трансформация фундаментальной фармакогенетики в более прикладную — фармакогеномику. Для установления таких взаимосвязей обычно проводят систематическое и системное изучение генов, генных продуктов (транскриптомов), внутренних и внешних индивидуальных особенностей в экспрессии генов и их функций.
Таким образом, изучение генетически детерминированных различий в чувствительности к лекарственным средствам и составляет предмет фармакогенетики, основные положения которой были сформулированы еще в 50–70 гг. прошлого столетия, а сам этот термин введен в 1958 г. немецким ученым Ф. Фогелем. Развитие фармакогенетики основывалось на регистрации нежелательных лекарственных реакций с их анализом сначала с помощью клинико-генеалогических и близнецовых методов, а в дальнейшем — с использованием молекулярно-генетического метода.
— Каково ныне состояние этой науки?
— Мы уже говорили о низкой эффективности современной фармакотерапии и называли две главные причины этого: недостаточно точная идентификация фармакологических мишеней и генетический полиморфизм. Именно поэтому расшифровка генома человека и прогресс фармакологии выдвинули фармакогенетику на одно из первых мест в процессе разработки подходов к индивидуализированному лечению, получившему название «персонализированная медицина».
Фармакогенетика — один из разделов медицинской генетики, изучающий генетические особенности метаболических путей, с которыми взаимодействуют лекарственные средства. Она позволяет понять причину различий и особенностей восприятия лекарств людьми разных групп, предвидеть побочные эффекты, вызванные действием лекарственных средств
Следует заметить, что индивидуальные вариации в ответе на лекарство являются результатом, во-первых, изменений фармакокинетических процессов (всасывания, транспортировки, метаболизма и выведения лекарства или метаболитов), а, во-вторых, изменений фармакодинамики (то есть механизма действия) лекарственного средства. Вследствие аллельных вариаций наблюдаются различия в мишенях (рецепторах, энзимах) или метаболических путях. Таким образом, фармакогенетика изучает любые генетически детерминированные вариации в ответе на лекарственный препарат в отношении его эффективности и безвредности.
Существует несколько направлений современной фармакогенетики, среди которых основными считают популяционное, возрастное, видовое, сравнительное и молекулярное.
Как теперь уже хорошо известно, количество генов, мутации в которых приводят к фармакогенетическим последствиям, достаточно большое, и перечень их постоянно пополняется. Патологические реакции на лекарственные средства касаются разных функций и систем организма при различных заболеваниях. Следовательно, для врача любой специальности, знание фармакогенетических особенностей обеспечит лучшую эффективность и более высокую безопасность назначаемой лекарственной терапии. Однако для этих целей необходима разработка недорогих, быстрых, адаптированных к клинической практике методов тестирования аллельных вариантов соответствующих генов (генотипирование) или концентрации лекарственных средств (фенотипирование).
— Что уже достигнуто в этом направлении?
— Что касается методов генотипирования, то в их основе лежит полимеразная цепная реакция (ПЦР) — экспериментальный метод молекулярной биологии, позволяющий значительно повысить низкие концентрации определенных фрагментов ДНК в биологическом материале. Современные же разработки по созданию биочипов делают реальным и доступным обследование пациента в целях выявления фармакогенетических вариантов в еще более широком масштабе. Так, например, во многих странах в онкологической практике для тестирования пациентов с повышенным риском токсичности цитостатических препаратов на основе меркаптопурина используют биочипы. В США применяют несколько фармакогенетических тестов для индивидуализации выбора лекарственных средств и их доз (антидепрессантов, нейролептиков, меркаптопурина, варфарина и других лекарств).
Читайте другие беседы с Анатолием Соловьевым:
Почему организм привыкает к лекарственным средствам и можно ли с этим бороться?
Ионные каналы как основа новых лечебных технологий
«Каналы жизни»: новые подходы к лечению сердечно-сосудистых заболеваний
Безусловно, в некоторых случаях практичнее ориентироваться на методы фенотипирования ферментов и продуктов биотрансформации (изониазидовый, антипириновый и дибукаиновый тесты). Особенно важным представляется применение методов фармакогенетики при составлении плана лечения заболеваний, где используют лекарственные средства с выраженными побочными эффектами, в частности, в онкологии. В этих случаях выбор правильной (менее токсичной) дозы может иметь решающее значение в успехе лечения.
— Чем преимущественно могут быть обусловлены реакции индивидов на лекарственные средства?
— С фармакологической точки зрения вариации ответов на лекарственные средства могут быть обусловлены изменением либо метаболизма препарата в организме, либо динамики их взаимодействия с клеточными мишенями.
По поводу аномалий метаболизма лекарственных средств (первая группа) можно сказать, что генетическая детерминация ферментов, обеспечивающих метаболизм или фармакокинетику лекарств, не вызывает сомнений. Возникновение мутаций в таких генах приводит к отсутствию синтеза фермента или потере его активности.
Развитие фармакогенетики является чрезвычайно важным не только для внедрения персонализированной медицины, но и для создания новых более эффективных и безопасных лекарственных средств
Вторая группа неадекватных реакций на лекарственные средства — это фармакологические эффекты, опосредованные взаимодействием с белками-мишенями, такими как рецепторы, ионные каналы, ферменты, белки сигнальной трансдукции и контроля клеточного цикла и т.д.
По данным молекулярно-генетических исследований установлено, что многие гены, кодирующие экспрессию фармакологических мишеней, являются полиморфными. Появление мутантных форм приводит к нарушению специфических механизмов взаимодействия лекарства и мишени и как следствие — к аномальной реакции на уровне организма.
— Не могли бы Вы привести конкретный пример наследственного дефекта ферментной системы, выявляемой при приеме лекарственных средств?
— К настоящему времени обнаружен ряд наследственных дефектов обмена, которые приводят к атипичным реакциям организма на некоторые лекарственные средства.
Так, например, весьма опасно использование некоторых препаратов при генетической аномалии саркоплазматического ретикулума. В этом случае применение галотана, кофеина, суксаметония и некоторых других препаратов вызывает нарушение фиксации кальция на актомиозине и общего кислотно-основного равновесия. В анестезиологической практике эта аномалия приводит к возникновению злокачественной гипертермии, часто заканчивающейся летально.
Читайте также: Як створюють нові ліки?
— Какие из фармакогенетических дефектов являются наиболее распространенными?
— К самым распространенным фармакогенетическим дефектам относится недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД). Носителями такого генетического дефекта, по данным ВОЗ, являются не менее 200 млн человек. Фермент Г-6-ФД играет важную роль в обмене углеводов, в том числе в эритроцитах, где он катализирует окисление глюкозо-6-фосфата в 6-фосфоглюконат.
Несмотря на различную активность Г-6-ФД у здоровых людей, чувствительность их к лекарственным средствам в общем одинакова. У носителей фермента со сниженной активностью генетическая патология Г-6-ФД обычно никак не проявляется до тех пор, пока они не принимают лекарственные средства или другие вещества, обладающие окислительными свойствами. Иногда у таких людей обнаруживают хроническую неспецифическую анемию.
Существует целый список лекарств, оказывающих гемолитическое действие при недостаточности Г-6-ФД. Среди них такие препараты, как нитрофуран, сульфаниламид, фуразолидон и многие другие, что необходимо учитывать врачу при назначении лекарственных средств лицам с данным генетическим дефектом.
— Можно ли считать, что фармакогенетика решает все проблемы персонализации лекарственной терапии?
— Это далеко не так. Анализ данных научной литературы свидетельствует, что предсказательным гено- и фенотипированием может быть обеспечено примерно 15–20% случаев индивидуального подбора лекарств или их доз, что позволяет избежать развития нежелательных реакций на лекарственные средства. Для 15–40% случаев анализ генетического полиморфизма имеет меньшее значение из-за полигенного влияния на исход фармакотерапии, а в 50% случаев фармакогенетический подход никак не будет влиять на подбор лекарственных средств, поскольку другие физиологические факторы, а также факторы окружающей среды оказывают более сильное влияние, чем наследственные.
Тем не менее дальнейшее развитие этой науки является чрезвычайно важным не только для более быстрого внедрения персонализированной медицины, но и для создания новых более эффективных и безопасных лекарственных средств.
Подготовил Руслан Примак,
канд. хим. наук
“Фармацевт Практик” #4′ 2017
